微生态制剂联合四联疗法治疗老年人群幽门螺旋杆菌感染的疗效评价



微生态制剂联合四联疗法治疗老年人群幽门螺旋杆菌感染的疗效评价

赵晨, 沈琪乐, 徐辉

(上海市同仁医院 老年科, 上海, 200050)

关键词:益生菌; 幽门螺杆菌; 四联疗法; 根除; 不良反应

幽门螺旋杆菌(Hp)在全球自然人群中的感染率已经超过50%，且有消化道疾病的老年人高达70%的感染率[1]。据报道[2]65岁以上的消化性溃疡患者有58%～78%存在幽门螺旋杆菌阳性。同时，幽门螺旋杆菌阳性与老年人功能性消化不良密切相关，根除幽门螺旋杆菌可显著改善功能性消化不良。另有研究[3]发现，幽门螺旋杆菌的高感染率使得中老年患者的胃炎及十二指肠溃疡的住院率和死亡率明显升高,并且穿孔及出血等并发症也随之升高。因此根除Hp对治疗和预防上述疾病具有重要意义。目前推荐的根除Hp治疗方案主要为质子泵抑制剂(PPI)和铋剂联合两种抗生素的经典四联疗法，但在根除Hp治疗过程中不断出现的耐药、不良反应发生率的升高及根除率的下降，尤其在老年患者中更为突出[4]。近年来有研究[5]显示益生菌既可以防治Hp感染，还可以调节因抗生素引起的胃肠道症状，此外益生菌还具有保护胃肠黏膜屏障功能、增强机体免疫力的作用。本研究探讨双歧杆菌三联活菌胶囊(培菲康)联合四联疗法对老年人群中Hp的根除率、临床症状缓解情况及抗生素不良反应发生率的影响，现报告如下。

1资料与方法

选取2013年3月—2014年5月在上海市同仁医院老年科就诊的因上消化道症状而接受13C-尿素酶呼气试验的患者。纳入标准: ①13C-尿素呼气试验阳性者; ② 年龄65～75岁，男女不限。排除标准：治疗前2周曾使用抗生素、铋剂、H2受体拮抗剂(H2RA)和质子泵抑制剂(PPI)者;患者同时服用非甾体类抗炎药(NSAID)或酗酒, 或存在其他影响本研究评价的严重疾病,如肝病、心脏病、肾病或糖尿病患者；胃泌素瘤患者；有溃疡手术史；对本研究中将使用的药物过敏者。符合标准的患者78例，男65例，女13例，年龄65～75岁。本研究方案经上海同仁医院伦理委员会审核通过，所有入选患者签署知情同意书。

将入选的78例患者随机分为2组，对照组38例给予四联疗法，即泮托拉唑、胶体果胶铋、阿莫西林、左氧氟沙星，治疗2周；观察组40例在四联疗法的基础上同时加用双歧三联活菌胶囊(培菲康)治疗2周。2组患者年龄、性别、一般情况比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

泮托拉唑40 mg, 胶体果胶铋200 mg, 均为每日2次，饭前30 min口服；阿莫西林1 000 mg、左氧氟沙星0.2 g, 均为每日2次，饭后30 min口服；培菲康胶囊420 mg, 每日3次，饭前30 min口服。

2结果

对照组Hp的根除率为65.8%, 观察组Hp根除率为85.0%, 差异有统计学意义(χ2=3.903,P=0.048)。对照组临床症状缓解21例(55.3%)，观察组临床症状缓解32例(80.0%), 差异有统计学意义(χ2=5.475,P=0.019)。对照组不良反应发生率为28.9%，观察组为10.0%，差异有统计学意义(χ2=4.504,P=0.034)。

3讨论

当前, Hp根除治疗中面临的问题是寻找有效地控制胃内酸度、避免耐药性产生及患者耐受性良好的治疗方案。然而,由于抗生素耐药的逐年增加,标准一线治疗方案质子泵抑制剂+阿莫西林+甲硝唑或克拉霉素中的2种抗生素的治疗效果逐年下降。目前一线治疗的根除率只有70%左右。老年人由于肠道菌群老化，胃肠黏膜萎缩、血供不足、蠕动清除功能下降，机体消化免疫功能下降等，这也使耐药、不良反应发生率在老年患者中明显升高。研究[6]显示老年人Hp的清除率只有65%左右，与理想方案 (根除率80%以上)相差越来越远,越来越多的患者不得不面临根除治疗的失败及失败后的补救治疗。Ables[7]报道选用经典三联或四联根除Hp治疗7 d后，患者肠道菌群均有不同程度的失调和耐药菌株的优势生长，并呈多重耐药，对于长期反复服用抗生素的患者及老年患者尤为明显。国内外统计表明，HP对常用抗生素的耐药率越来越高，根除率逐年下降，且抗生素应用可引起胃肠道菌群失调等不良反应。因此，在当前形势下如何选择有效的治疗方案成为临床特别关注的问题。

近年来，微生态疗法以其独特的优势日渐引起人们重视。王文风[8]曾报道，三株菌(双歧杆菌、乳酸杆菌和DL菌)的共同发酵液对Hp有一定的抑菌作用。Song等[9]对Hp感染患者分别给予三联疗法7 d、三联7 d加用益生菌4周，结果发现三联7 d加益生菌组4周的Hp根除率显著高于三联疗法7 d组。Bekar等[10]也发现单纯的三联疗法和联合益生菌疗法Hp根除率分别为50.0%和78.2%, 有显著差异。本研究显示四联疗法Hp的根除率为65.8%，临床症状缓解率为55.3%, 加用益生菌后Hp根除率为85.0%, 临床症状缓解率为80.0%，差异有统计学意义(P=0.048、P=0.019)，提示益生菌可以提高Hp的根除率，减轻患者的临床症状。培菲康是一种口服双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、肠球菌三联活菌胶囊。三种菌可分别定植在消化道的上、中、下部位，能抑制整个肠道菌; 抑制有害菌产生的内毒素和致癌物质; 促进有害有毒物质降解、排泄，延缓体内主要器官细胞组织的衰老; 可调整肠道菌群，维护人体微生态平衡。其中嗜酸乳杆菌属具有较强的耐酸性，生长繁殖快、抵抗力强，对多种抗菌药物具有耐药性，是维持胃内微生态平衡的主要力量，同时还可干扰Hp在人体内的增殖过程[11]，其主要机制可能有: ① 产生有机酸、细菌素，破坏Hp菌株的细胞壁或细胞质膜; ② 产生有机酸抑制尿素酶的活性，破坏Hp周围的碱性环境; ③ 逆转Hp引起的COX-2增高，降低bax蛋白的表达5; ④ 通过TIIA信号途径，抑制IL-IB、IL-6、IL-8的分泌，另外通过调节NF-KB信号转导，减轻Hp感染引起的胃黏膜免疫炎性反应[12-13]。

老年人对于胃肠道的各种不适感觉往往比较敏感，治疗过程中的伴随症状将在很大程度上影响患者治疗的依从性。本研究入选的病例为年龄大于65岁的老年患者。在接受四联疗法抗Hp治疗中，有相当一部分比例的患者出现了腹胀、腹泻、便秘、恶心、呕吐、口腔异味等不良反应(观察组10.0%，对照组28.9%), 且观察组的不良反应发生率要明显低于对照组(P<0.05)。雷剑国[14]报道双歧三联活菌联合三联疗法在治疗中老年幽门螺旋杆菌阳性消化性溃疡可以明显减少不良反应的发生。相似的研究结果在Park的[15]实验中也有报道，提示在经典四联疗法基础之上联合双歧三联活菌有助于减轻患者在治疗过程中的不良反应，其机制可能是因为双歧三联活菌通过抑制胃肠细菌繁殖来减少各种毒素的产生，以及其代谢过程中产生的有机酸能够刺激胃肠蠕动，从而减少各种毒素和代谢产物的吸收，降低了各种不良反应的发生[16]。虽然益生菌还不能替代传统的抗生素疗法, 但可与抗生素联合使用, 特别是在抗生素耐药的情况下, 可以平衡胃肠道正常菌群, 降低抗生素的副作用,提高Hp根除治疗的依从性。

参考文献

[1]Pilotto A, Malfertheiner P. Review article: an approach to Helicobacter pylori infection in the elderly[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2002, 16(4): 683.

[2]Catalano F, Branciforte G, Brogna A. Helicobacter pylori-positive functional dyspepsia in elderly patients: comparison of two treatments[J]. Dig Dis Sci, 1999, 44(5): 863.

[3]Pilotto A, Franceschi M, Maggi S. Optimal management of peptic ulcer disease in the elderly[J]. Drugs Aging, 2010, 27(7): 545.

[4]Zagari R M, Bianchi-Porro G, Fiocca R, et al. Comparison 1 and 2 weeks of omeprazole, amoxicillin and clarithromycin treatment for Helicobacter pylori eradication: the HYPER Study[J]. Gut, 2007, 56(4): 475.

[5]Huebner E S, Surawicz C M. Probiotics in the prevention and treatment of gastrointestinal infection[J]. Gastroenterol Clin North Am, 2006, 35(2): 355.

[6]Kim B G, Lee D H, Ye B D, et al. Comparison of 7-day and 14-day proton pump inhibitor-containing triple therapy for Helicobacter pylori eradication: neither treatment duration provides acceptable eradication rate in Korea[J]. Helicobacter, 2007, 12(26): 31.

[7]Ables A Z, Simon I, Melton E R. Update on Helicobacter pylori treatment[J]. Am Fam Physician, 2007, 75(3): 351.

[8]王文风. 三株菌共生发酵液对幽门螺旋杆菌生长的抑制作用[J]. 中国微生态杂志, 1995, 10(4): 221.

[9]Song M J, Park D I, Park J H, et al. The effect of probiotics and mucoprotective agents on PPI-based triple therapy for eradication of Helicobacter pylori[J]. Helicobacter, 2010, 15(3): 206.

[10]Bakar O, Yilmaz Y, Gulten M. Kefir improves the efficacy and tolerability of triple therapy in eradicating Helicobacter pylori[J]. J Med Food, 2011, 14(4): 344.

[11]Lin W H, Lin C K, Sheu S J, et al. Antagonistic activity of spent culture supernatants of lactic acid bacteria against Helicobacter pylori growth and infection in human gastric epithelial AGS cells[J]. J Food Sci, 2009, 74(6): 225.

[12]白文元. 重视抗生素相关性腹泻的预防和治疗[J]. 中华消化杂志, 2005, 25(8): 449.

[13]Shirasawa Y, Shibahara-Sone H, Iino T, et al. Bifidobacterium bifidum BF-1 suppresses Helicobacter pylofi induced genes in human epithelial ceHs[J]. J Dairy Sei, 2010, 93(10): 4526.

[14]雷建国. 双歧三联活菌联合三联疗法治疗中老年幽门螺旋杆菌阳性消化性溃疡84例的疗效观察[J]. 中国医师杂志, 2013, 15(9): 1240.

[15]Park S K, Park D I, Choi J S, et al. The effect of probiolics on Helicobacter pylori eradication[J]. Hepatogastroenterology, 2007, 54(79): 2032.

[16]Hamilton-Miller J M. The role of probiotics in the treatment and prevention of Helicohacter pylori infection[J]. Int Antimiemb Agents, 2003, 22(4): 360.

收稿日期:2015-02-07

中图分类号:R 573

文献标志码:A

文章编号:1672-2353(2015)17-116-03

DOI:10.7619/jcmp.201517041