膦甲酸钠在抗病毒治疗中的临床应用现状

2.1　抗HSV作用

HSV系DNA类病毒，根据其抗原性质的不同分为两个亚型：即HSV-1和HSV-2。HSV-1主要侵犯面、脑及腰以上部位，HSV-2主要侵犯生殖器及腰以下部位。临床上主要表现为皮肤疱疹、口腔疱疹、眼疱疹、生殖器疱疹、疱疹性瘰疽、疱疹性湿疹、新生儿疱疹、播散性单纯疱疹等。

文献报道表明，膦甲酸钠对此类病毒的近、中期疗效均显著优于阿昔洛韦；近期疗效与更昔洛韦(伐昔洛韦)相近，但中期复发率优于更昔洛韦(伐昔洛韦)[4]。另外膦甲酸钠为非核苷焦磷酸盐类似物，可选择性抑制病毒特异性DNA多聚酶和逆转录酶，不被病毒胸苷激酶磷酸化，故对阿昔洛韦耐药的HSV有效[5]。李月庆等[6]研究发现，膦甲酸钠联合万乃洛韦治疗HSV引起的复发性生殖器疱疹患者的有效率和1年复发率分别为100%和62.07%。

2.2　抗VZV作用

VZV感染所致水痘是儿童常见疾病，好发于2～6岁，具有高度传染性。VZV感染所致带状疱疹是成人、老年人或有免疫缺陷和免疫抑制患者常见的一种疾病，引起带状疱疹，可进展成带状疱疹后遗神经痛[7]。

VZV通常会对依赖胸苷激酶的抗病毒药物产生耐药，而膦甲酸钠不依赖病毒胸腺嘧啶核苷激酶激活，因此在此类病例中应优先使用。魏文国等研究发现，膦甲酸钠治疗带状疱疹，尤其是重症带状疱疹，可于较短时间内(最短2 d)止疱、止痛，病程显著缩短，痊愈天数最长7 d，取得显著疗效。林于超等[5]的研究表明，膦甲酸钠对该病毒的近、中期疗效明显优于阿昔洛韦；在近、中期疗效与喷昔洛韦相近，但早期联合膦甲酸钠治疗的后遗神经痛发生率(3.06%)低于单纯应用喷昔洛韦、阿昔洛韦(12.73%)。另外，黄志强等[9]研究显示，膦甲酸钠对外周血T淋巴细胞亚群的一定影响，可以提高患者抗病毒免疫力，促进早期疱疹(结痂、止泡、止痛)愈合，其治愈率和总有效率分别为83.33%和98.33%。

2.3　CMV

CMV亦称细胞包涵体病毒，感染的细胞具有巨大的核内包涵体。病毒可侵入肺、肝、肾、唾液腺、乳腺等腺体，以及多核白细胞和淋巴细胞，通常经口腔、生殖道、胎盘、输血或器官移植等多途径传播[10-11]。肾移植术后的CMV感染可诱发排斥反应，并可由于其所致脑炎、肺炎、肝炎等危及移植肾及患者的存活。

任忠志等[12]的研究表明，膦甲酸钠能有效抑制CMV复制，能快速控制CMV感染(活动期)，疗效确切而显著，对感染静止期患者仍有显著疗效。另外，Mori等[13]的研究表明膦甲酸钠对肾移植后CMV感染效果良好，且对移植肾功能无明显损害作用，不干扰血钙及环孢素A的代谢。因此膦甲酸钠是一安全而有效的抗CMV药物。

2.4　抗HHV-6作用

HHV-6抗原性有A和B两个型别之分，即HHV-6A和HHV-6B。HHV-6A的致病性尚不十分清楚，而HHV-6 B是引起儿童疱疹主要因素。随着器官移植的发展和艾滋病患者的增多，淋巴增殖性疾病、自身免疫病和免疫缺陷患者成为HHV-6的易感宿主[14]。

迄今为止尚未证实有针对HHV-6感染具有显著疗效的药物，但Lautenschlager等认为，更昔洛韦和膦甲酸钠对HHV-6感染具有疗效，特别对HHV-6 B型感染效果较好，可改善患儿的病情及预后。Ishiyama等[15]研究表明，脐血细胞移植后发生HHV-6 DNA感染，在高危患者未出现临床症状时，使用膦甲酸钠[90 mg/(kg·day)]可降低血浆中HHV-6 DNA含量(从5×102个/mL降至1×102个/mL), 防止脑炎发生。

2.5　HBV

HBV是一种嗜肝DNA病毒，引发乙型病毒性肝炎疾病。由于HBV较其他DNA病毒易于变异。近年由于核酸分子杂交技术的发展，在肝外器官细胞内不断检出HBV DNA, 证实HBV还可以感染人体肝脏以外的一些组织，这些组织包括胰腺、胆管上皮细胞、肾脏、血管壁内皮细胞和平滑肌细胞、皮肤、白细胞、骨髓细胞、外周血单个核细胞[16]。

聂红明等研究表明，膦甲酸钠通过抑制人肝癌细胞系HepG2.2.15细胞的衍生，当浓度为1.2×102mg/mL时，减少其分泌乙肝表面抗原(HBsAg)、乙肝E抗原(HBeAg)和HBV DNA数量，从而对病毒有较强的抑制作用[17]，临床研究发现在有活跃病毒复制的乙肝患者中，膦甲酸具有显著和快速的抑制乙肝病毒复制、降低病毒量的作用，且不良反应轻微[18]。膦甲酸钠联合阿德福韦酯对拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎有较好疗效[19]。由此可见膦甲酸钠可作为抗病毒习惯疗法的首程用药或联合用药的选择之一。涂鸣汉等[20]研究发现，膦甲酸钠与恩替卡韦联合应用可发挥彼此的优势，快速降低HBV-DNA的复制，患者治疗4周后的转阴率高达51.5%, 为干细胞再生提供了重要时间。

2.6　HPV

HPV是一种球形DNA病毒，属于乳多空病毒科乳头瘤空泡病毒A属，能引起人体皮肤、黏膜的鳞状上皮增殖。

文献报道，膦甲酸钠联合CO2激光方案可增强Th1介导的细胞免疫，抑制Th2介导的体液免疫，平衡血清Th1/Th2细胞因子，促进HPV的清除，对于防止复发性尖锐湿疣复发有重要价值[21]。采用膦甲酸钠与干扰素联合治疗宫颈炎持续HPV感染患者，能够有效抑制HPV感染，减轻患者的炎症反应，改善宫颈糜烂程度[22]。然而，陈君霞等[23]认为，派特灵组治疗宫颈高危HPV感染患者的HPV转阴率为78.7%，显著高于膦甲酸钠组的57.5%，说明派特灵治疗高危型HPV感染比膦甲酸钠更有效，且研究认为膦甲酸钠对高危型HPV无显著疗效，这与Perter等的研究结果不同，需进一步证实。

2.7　HIV感染后并发感染

HIV是RNA逆转录病毒[24]主要攻击人体免疫细胞，导致感染者的免疫系统功能进行性下降，发生细菌、病毒等机会性感染。

膦甲酸钠对该HIV复制的抑制作用相对较弱，但是文献报道，膦甲酸钠可应用于HIV感染患者出现的多种并发病毒感染疾病，如AIDS合并巨细胞病毒脑炎等[25]。目前美、欧、日等国已批准膦甲酸钠治疗HIV感染患者的巨细胞病毒性视网膜炎以及免疫功能受损患者的阿昔洛韦不应性黏膜与皮肤单纯疱疹病毒感染。

3膦甲酸钠主要不良反应及预防措施

李丹丹等人[26]临床研究文献报道，最常见的不良反应是肾功能损害，表现为血清肌酐值升高、肌酐清除率降低、急性肾功能衰竭、尿毒症、多尿、代谢性酸中毒。但一旦出现后立即停药，1～10周内血清肌酐值能恢复至治疗前水平或正常。急性肾功能衰竭病理改变表现为肾小球新月体形成、肾小管性间质性肾炎、肾小管性酸中毒、肾小管性尿崩症。所以在临床应用前患者应完善肾功检查，发现肌酐清除率低于0.4 mL/(min·kg)则禁用。重视给药个体化，用药期间患者应摄取充足水分，必要时对患者进行水化，静脉输液(0.5%葡萄糖或生理盐水)量为2.5 L/d，可适当使用噻嗪类利尿药。另外，必须定期监测患者肾功情况，若出现肾功异常应及时停药，查清原因。

4总结

通过回顾性分析膦甲酸钠三十余年来临床应用现状，可以清晰认识到该药作为一种广谱抗病毒药物，具有较好的临床疗效，逐渐受到临床医务工作者的认可。膦甲酸钠能抑制多种类型HHV、HBV及HPV等，其主要的不良反应就是其肾脏毒性，在临床应用中，通过“监测肾功、充分水化、重视个体、适当利尿”等措施，能避免肾毒性的损害。此外，膦甲酸钠是否能直接作用于RNA逆转录病毒HIV，目前尚存在分歧，值得进一步研究。

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收稿日期:2015-04-20

中图分类号:R 978.7

文献标志码:A

文章编号:1672-2353(2015)17-200-03

DOI:10.7619/jcmp.201517077

膦甲酸钠在抗病毒治疗中的临床应用现状

2.1 抗HSV作用

2.2 抗VZV作用

2.3 CMV

2.4 抗HHV-6作用

2.5 HBV

2.6 HPV