预防性人乳头瘤病毒疫苗Gardasil和Cervarix的临床应用

龙琦琦+夏和霞+张炜

摘 要 人乳头瘤病毒（human papillomavirus， HPV）感染可能导致宫颈癌、肛门生殖器癌和口咽癌。目前，已得到世界范围内应用的HPV疫苗主要有二价疫苗Cervarix和四价疫苗Gardasil。高免疫原性、安全、有效的HPV疫苗可预防和控制多个部位，包括宫颈、外阴、阴道、肛门和阴茎等的HPV感染相关疾病。上市前、后的研究都显示，Cervarix和Gardasil具有很高的安全性。但其推广应用也面临一些问题。

关键词 人乳头瘤病毒 疫苗 临床应用

中图分类号：R186.3； R737.3 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2016）11-0008-04

Clinical application of human papillomavirus vaccines Gardasil and Cervarix

LONG Qiqi， XIA Hexia， ZHANG Wei*

（Department of Gynecology， Obstetrics and Gynecology Hospital， Fudan University， Shanghai 200011， China）

ABSTRACT Oncogenic human papillomavirus （HPV） infection is the main cause of cervical cancer and anogenital and oropharyngeal cancers. A bivalent vaccine Cervarix and a quadrivalent vaccine Gardasil have been applying in vaccination programs around the world. Some highly immunogenic， safe， and effective vaccines are now available to control HPV-related diseases with proven efficacy against diseases at many anatomical sites， including the cervix， vulva， vagina， anus， and penis ones. The data from pre-licensure and post-licensure studies have showed that both Cervarix and Gardasil are vaccines with high safety. However， there are some barriers in the promotion and application of HPV vaccination.

KEY WORDS human papillomavirus； vaccine； clinical application

人乳头瘤病毒（human papillomavirus， HPV）感染可能导致宫颈癌和尖锐湿疣等疾病。HPV疫苗含有HPV的主要衣壳蛋白L1，可诱导机体产生中和抗体，进而预防HPV感染。现得到世界范围内应用的预防性HPV疫苗主要有Gardasil和Cervarix两种。Gardasil由默沙东公司研制，是针对HPV6、11、16和18的四价疫苗；Cervarix由葛兰素史克公司研制，是针对HPV16和18的二价疫苗。

1 临床应用

1.1 目标接种人群

预防性HPV疫苗对已存在的HPV感染没有治疗作用，因此此类疫苗的主要目标应用人群是首次性行为前的青春期前女孩。Gardasil和Cervarix最初均仅获准用于9 ～ 25岁的女性，但随后有一些国家陆续批准用于男性。至于具体的适应证及用法，各国略有不同。

美国疾病控制与预防中心（Centers for Disease Control and Prevention， CDC）推荐，11 ～ 12岁的男、女孩应常规接种3剂预防性HPV疫苗（即使提早至9岁使用亦然），以预防HPV感染及其后遗症。如果未能在较小年龄时接种，则推荐女性在13 ～ 26岁、男性在13 ～ 21岁间补充接种。CDC还推荐，有同性性行为或免疫功能不全的22 ～ 26岁间男性也应接种预防性HPV疫苗[1]。

1.2 用法

Gardasil和Cervarix均须于2 ～ 8 ℃下冷藏保存，且接种途径均为三角肌肌肉内注射。至于用法，目前有3种——①3剂用法：注射时间分别为第0个月、1个月（Cervarix）或2个月（Gardasil）和6个月，属常规用法，是完整用法；②2剂用法：注射时间间隔需>6个月；③延迟3剂用法：注射时间分别为第0、6和60个月，可在注射2剂后予以评估，据此再决定是否有必要注射第3剂。

3剂用法可引起很强的免疫反应。那么，如果少于3剂，是否也能达到相同的效果呢？一项对基线HPV DNA阴性的女性受试者进行的研究显示，注射1、2和3剂Cervarix预防HPV16和18感染的有效率相似[2]。注射2剂Cervarix的时间间隔>6个月时，其产生的抗HPV16和18的抗体效价不低于3剂组，其中抗HPV16的抗体效价至少是自然感染的24倍[3]。此外，其他研究也报告，特别是对9 ～ 14岁女孩，间隔6个月注射2剂Gardasil或Cervarix产生的免疫原性不低于对15 ～ 26岁女性注射3剂疫苗产生的免疫原性（其有效率已得到临床的确认）[4-5]。

2014年4月，WHO免疫策略咨询专家组推荐，对自15岁前开始接种预防性HPV疫苗的女孩使用2剂用法，而3剂用法用于≥15岁开始接种或免疫功能低下的人群[6-7]。该新推荐用法有利于控制预防性HPV疫苗接种计划的成本，但其远期效果是否与3剂用法相当仍需予以随访观察。

1.3 临床应用现况

自2006年起，世界上已有50多个国家，包括美国、澳大利亚、加拿大和一些欧洲国家先后批准了Cervarix和Gardasil上市[8]。截至2013年底，Cervarix和Gardasil的总使用量已分别达到约0.41亿和1.44亿剂。在大多数高收入国家，接种的主要是Gardasil；而在中、低收入国家，接种的既有Gardasil、又有Cervarix。尽管所有预防性HPV疫苗接种计划的主要目标人群均为青春期前女孩（还可能包括较大年龄的女性），但少数国家（如美国和澳大利亚）也已将男孩列入了目标接种人群。在高收入国家的女孩中，预防性HPV疫苗的接种率从近90%至<5%不等，此多取决于这个国家是否有基于学校的疫苗接种计划[9]。

2014年，美国13 ～ 17岁女孩中有60%接种了第1剂预防性HPV疫苗，39.7%完成了全部3剂疫苗的接种。在澳大利亚和苏格兰等一些国家和地区，预防性HPV疫苗的接种率高于美国[10]。

2 有效性

2.1 疗效

预防性HPV疫苗用以对抗目标亚型HPV感染、宫颈上皮内病变、外阴和阴道上皮内病变以及生殖器疣等的有效性高达90%以上[11]。临床研究显示，对没有感染HPV16和18的受试者接种Gardasil或Cervarix，两种疫苗均可预防90% ～ 100%的HPV16和18感染及其相关的宫颈上皮内瘤变Ⅱ级（cervical intraepithelial neoplasia 2， CIN2）或更高级别的病变[11]。对已接种人群进行随访，结果表明这两种疫苗的保护作用可持续至少10年[12]。基于抗体衰减率的建模研究也显示，Gardasil和Cervarix对目标亚型HPV感染具有长期的预防作用[12]。

尽管Gardasil和Cervarix对新发HPV感染有很强的预防作用，但对已存在的HPV感染并无治疗作用。对接种或未接种Cervarix的受试者的研究发现，Cervarix对HPV16和18没有清除作用[13-14]。对Gardasil的研究也显示，如果受试者在接种Gardasil前即已呈HPV16和18的血清学试验和HPV DNA检测阳性，则HPV16和18相关的CIN2或更高级别病变的发生率与未接种者没有区别[15]。

预防性HPV疫苗也有宫颈外疗效。Gardasil对目标亚型HPV相关的外阴和阴道病变有100%的预防效果[16]。对宫颈HPV DNA检测阴性的年轻女性，接种Gardasil后4年内的HPV16和18的肛门感染率较未接种者减少84%[17]。一项研究检测了5 000多名接种和未接种Cervarix后4年的女性的口腔脱落细胞HPV DNA，发现两组中各有1和15人感染了HPV16和（或）18，即Cervarix对口腔HPV感染的预防率达93%[18]。

此外，预防性HPV疫苗对非目标亚型HPV感染亦有部分交叉预防作用，其中Cervarix的交叉预防作用相对更强。Cervarix对HPV31、33、45和51感染相关的CIN2或更高级别病变的预防率分别达88%、68%、82%和54%[19]。Gardasil仅对HPV31感染相关的CIN2或更高级别病变有预防作用（预防率达70%），对其他亚型HPV感染则无交叉预防作用[20]。

男性感染HPV可能导致肛门癌、阴茎癌和口咽癌，也可能导致男性生殖器疣和复发性呼吸道乳头瘤病等。尽管预防性HPV疫苗最初是被设计用于预防宫颈癌的，但用于男性也可预防HPV感染及其相关的疾病。对男性，接种Gardasil可减少90%的HPV6、11、16和18感染相关的阴茎、肛周和会阴表面的病灶，减少69%的目标亚型HPV持续感染及100%的目标亚型HPV相关的阴茎上皮内病变[21]。另一项对有同性性行为男性的研究发现，接种Gardasil可减少95%的目标亚型HPV持续肛门感染和78%的肛门上皮内病变[22]。

2.2 人群水平的疗效

大量研究已经证实了Gardasil和Cervarix的有效性，还有许多证据证明了实施预防性HPV疫苗接种计划在人群水平上也是有效的。

在澳大利亚，所有12 ～ 26岁的女性居民均已接种了预防性HPV疫苗。依据其国家级的监测网络所提供的数据，年轻女性居民生殖器疣的诊出率较实施该接种计划前下降了59%，而同时期非澳大利亚女性居民和26岁以上（不适合接种预防性HPV疫苗）女性居民的生殖器疣诊出率却没有下降。在有与女性性行为的男性中，生殖器疣的发生率也见下降，但下降幅度不及接种了疫苗的女性[23]。对于实施预防性HPV疫苗接种计划前后人群的组织病理学确诊的CIN2或更高级别病变发生率，数据分析发现，在18岁以下女性中，高级别病变发生率明显下降，但低级别病变发生率的下降不明显[24]。

在美国，Markowitz等[25]评估了接种和未接种预防性HPV疫苗的14 ～ 59岁女性的HPV相关患病率，结果显示在14 ～ 19岁的年轻女性中，接种了疫苗的女性的HPV相关患病率下降至5.1%（未接种女性为11.5%），但更大年龄组女性的HPV相关患病率没有变化。

在英国，一项全国性调查显示，在18 ～ 25岁的女性中，Cervarix的覆盖率为61.5%，接种和未接种Cervarix女性的HPV16和18相关的患病率分别为5.8%和11.3%[26]。

3 安全性

已有大量研究评估了预防性HPV疫苗的安全性。绝大多数安全性研究的终点都包括局部和全身性不良事件、严重不良事件、死亡、新发疾病（包括慢性和自身免疫性疾病），有时还会评估妊娠结局[27]。

在获得批准前，对Gardasil和Cervarix都进行了大量的研究，其中对Gardasil所进行的研究共包括2万多名9 ～ 26岁女性，对Cervarix所进行的研究则包括3万多名10岁以上女性。这两种疫苗的最常见的注射部位反应都是疼痛[27]。在严重不良事件、新发自身免疫性和慢性疾病、死亡的发生率方面，疫苗组和对照（安慰剂或其他类别疫苗）组之间没有差异[28-29]。罕见的死亡事件也被证明与Gardasil和Cervarix无关。

Gardasil和Cervarix获得批准后，临床上在有关这两种疫苗的安全性方面积累了更多的数据。接种这两种疫苗后最多见的不良事件都是注射部位反应、头晕和头痛[27， 30-31]。美国疫苗安全性数据系统评估了可能与预防性HPV疫苗相关的不良事件，发现在接种约60万剂Gardasil后，预定的终点事件（格林巴利综合征、中风、静脉血栓、阑尾炎、癫痫发作、晕厥和过敏反应）的风险没有增加[32]。另有两项研究对合计18.9万名至少接种过1剂Gardasil的女性进行了安全性评估，其中一项研究注意到接种当日晕厥和接种后2周内皮肤感染与疫苗相关[33]，另一项研究则显示接种者的16种自身免疫性疾病发生率没有提高[34]。一项法国的病例对照研究也显示，接种Gardasil与以下疾病没有关联：血小板减少性紫癜、中枢性脱髓鞘或多发性硬化病、格林巴利综合征、结缔组织疾病（包括系统性红斑狼疮、风湿性关节炎和幼年型关节炎）、1型糖尿病和自身免疫性甲状腺炎[35]。

关于预防性HPV疫苗是否会影响妊娠结局，一项对“PATRICIA”和“Costa Rica”研究数据的合并分析显示，没有证据表明接种Cervarix女性的流产率明显提高[36]。但各国都不推荐预防性HPV疫苗用于妊娠女性。

4 面临的问题

预防性HPV疫苗因效果好、安全性高，已得到越来越广泛的应用，但其推广过程中也面临一定的问题。例如，与同为发达国家的澳大利亚等国相比，美国的预防性HPV疫苗覆盖率偏低，原因主要包括：①费用较高；②医师等没有向父母和青少年作足够的推荐；③父母和青少年对感染HPV的可能性、感染后的风险和感染的可预防性缺乏认识；④对青少年性行为的认识偏差，如父母觉得11 ～ 12岁的孩子还不会有性行为，从而没有感染HPV的风险，殊不知预防性HPV疫苗需在首次性行为前接种才最有效；⑤对疫苗安全性存在担忧；⑥接种过程冗长，需在6个月内至相关医疗机构接受3次注射[37]。

预防性HPV疫苗可能引起的伦理问题也值得关注。例如，对女孩接种预防性HPV疫苗是否会消除她们对性传播疾病的顾虑，从而提早发生性行为[38]。

5 结语

预防性HPV疫苗有很强的免疫原性，对预防宫颈、外阴、阴道、肛门和阴茎等部位的HPV感染及其相关疾病有很好的效果，安全性也已得到证实。但预防性HPV疫苗在全球范围内的推广应用还面临一定的问题，对其安全性及远期效果亦需作进一步的研究，从而使之在未来发挥更大的临床作用。

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