差距分析法检查GMP附录生效前计算机化系统的合规性

郑茜+李莺+严伟民

摘 要 《药品生产质量管理规范附件-计算机化系统》是药品生产企业所必需遵循的重要法规之一。对于法规生效前的计算机化系统，合规的关键是根据差距分析法提出整改措施。差距分析可根据4大类检查标准，将系统的现状与其进行对比，从而判断系统是否符合要求。如检查的结果不符合要求，需进行整改。

关键词 法规生效前计算机化系统 差距分析 检查标准 整改建议

中图分类号：R951 文献标识码：C 文章编号：1006-1533（2016）11-0078-03

Examination of computerized system compliance by gap analysis before GMP Annex coming into force

ZHENG Xi1， LI Ying1， YAN Weimin2

[1.Sinopharm Geptech （Shanghai） Engineering Co. Ltd.， Shanghai 200235， China；

2. School of Pharmacy， Fudan University， Shanghai 201203， China]

ABSTRACT “Chinese GMP Annex-computerized system” is one of the fundamental regulations which should be followed by the pharmaceutical industry. For the legacy system which has been used before the regulation becoming effective， it is necessary to fix the correction suggestion through the gap analysis. Whether or not the system meets the requirements could be determined by comparing four categories of audit standards with systems current situation. Moreover， the correction must be carried out if the results of the examination would not meet the requirements.

KEY WORDS legacy computerized； gap analysis； audit standards； correction suggestion

国家食品药品监督管理总局颁布的《药品生产质量管理规范附件-计算机化系统》[1]于2015年12月1日生效执行。对于法规生效前的计算机化系统，合规的关键是根据法规要求，结合系统现状，找出系统与法规的差距，并针对差距提出整改措施。笔者使用差距分析法对法规生效前系统进行合规检查，希望能为药品生产企业在进行法规生效前计算机化系统合规性检查时提供借鉴和帮助。

1 主要定义

1.1 差距分析[2]

差距分析是一种质量工具，被美国和欧盟引入GMP领域后，指的是建立检查表，将标准与实际情况进行对比，也称为“GMP审计标准矩阵”。

1.2 简单系统[3]

简单的计算机化系统往往是非定制的“商用现成品或技术”软件（commercial off-shelf software，COTS），这类计算机化系统应用非常广泛。这类系统没有存储功能，记录分类为纸质记录，软件分类为第三类软件[4]。

1.3 复杂系统

复杂的计算机化系统应用软件往往是系统定制软件或企业自行开发的软件，这类系统具有存储功能，记录分类为混合记录或电子记录，软件分类为第三、四或五类软件[4]。

1.4 中间软件

在分布式的计算环境中能够使应用层的程序直接相互连通的实时系统软件。中间软件的最基本功能是使应用程序间或单一应用系统的（或）跨多个应用系统的数据库管理系统（database management system，DBMS）能够相互交流。

2 差距分析法

差距分析法是将系统现有的性能与功能通过与系统分类中得出的控制需求及系统功能性风险评估中得出的系统关键功能进行对比，找出差距。差距分析检查表包括[5]：项目、检查标准、现状、是否符合标准、整改建议等内容。

2.1 核查重点

根据计算机系统控制需求与关键功能[4]，法规生效前计算机化系统的核查标准可分为5大类：校准，系统安全，数据备份及检查，审计跟踪，关键功能。

2.1.1 校准

根据我国GMP正文要求，检查标准[6]为：

1）在药品生产、包装、仓储、检验等过程中使用自动或电子设备的关键衡器、量具、仪表、记录和控制设备及仪器应当按照操作规程定期进行校准和检查，确保其操作功能正常，校准和检查应当有相应的记录。

2）在“现状”栏中填写关键设备的校准情况。需要注意的是计算机化系统的控制、报警及监视功能都是通过仪器环路来实现的。仪器环路可以定义为那些通过不同元件组成的测试链，这些元件（如感应器、输送器、信号转换器、信号输入、指示器、记录器）安装在链上不同位置。为了所有必要的目的，这些测试链可以将一种工艺变数转换成用工程学单位表达的模拟值，实现计算机化功能。所以对计算机化系统需要进行环路校验，而不仅是对感应器及数显仪表进行校验。

2.1.2 系统安全

计算机化系统安全的目的是为保证成为封闭系统[7]。安全检查主要包括以下方面：物理和环境安全、网络安全、操作系统安全、应用软件安全、数据保护、程序控制、控制策略。

1）环境安全。环境安全的主要目的是采用物理或生物技术，将与系统记录无关的人员隔绝于系统之外，从而保证系统安全。根据我国GMP附录 [1]，检查要求为：计算机化系统操作是否具有书面程序、相关记录及相关物理隔离手段，且保证只有经许可的人员方能进行操作。检查情况填写在差距分析检查表“现状”栏中。

2）网络安全。计算机化系统的网络指的是将地理位置不同的具有独立功能的多台计算机及其外部设备，通过通信线路连接起来，在网络操作系统、网络管理软件及网络通信协议的管理和协调下，实现资源共享和信息传递。计算机网络分为无线网络和有线网络。需指出的是，使用数据线直连的简单系统是没有网络的，因为其没有通信协议，如温湿度记录仪通过数据线连接打印机。根据FDA指南[7]，检查要求为：根据网络拓扑关系，明确数据在系统相互作用的设备中传输结构及放置位置。为防止未被授权的设备进入网络，需采取安全措施。在差距分析检查表“现状”栏中填写系统网络安全情况。

3）操作系统安全。操作系统是管理和控制计算机硬件与软件资源的计算机程序，是直接运行在“裸机”上的最基本的系统软件，任何其他软件都必须在操作系统的支持下才能运行。操作系统为应用软件提供了外围操作环境。根据药品生产检查相互承认公约（PICS）[8]，检查要求为：记录软件序列号，并已为应用软件提供安全的操作环境。根据计算机化系统的复杂程度，可对标准进行细化，常见的简单计算机化操作系统往往使用DOC系统或PLC编程语言 。因其无长期数据存储功能，账户权限设置可在应用程序中进行管理。但要求必须使用正版操作系统。复杂计算机化系统具有数据存储功能，所以通过操作系统可以接触数据存储路径。要求使用正版操作系统，为每个用户单独设定账户，以避免不同人员对应用程序的无序使用。并设置管理员账户，一般不得以普通系统管理员的权限登录操作系统，以避免对应用程序及数据文件夹进行修改。检查情况填入差距分析检查表“现状”栏中。

4）备份及备份检查。根据GMP附录[1]，检查要求：建立数据备份与恢复的操作规程，需定期对数据备份，以保护存储的数据供将来调用。备份数据应储存在另一个单独的、安全的地点，保存时间应至少满足GMP规范中关于文件、记录保存的时限。简单系统的数据为纸质记录，如其为热敏纸等不能长久保存的记录，则需要对原始数据进行复印。复杂计算机化系统具有电子记录存储功能，所以需对原始电子记录进行备份，包括单独记录、元数据[9]及关系型数据库，并对备份时间进行规定，原则上每批操作结束后都应进行备份。备份媒介需制定规程，对其编号、存储、销毁进行规定。备份检查情况填入差距分析检查表“现状”栏中。

5）审计跟踪。根据GMP附录[1]，审计检查要求：如果计算机系统用于电子捕获、处理、报告或存贮原始数据，系统设计应能保持提供全面审计追踪，显示在保存之前和原始数据的所有更改。数据的所有更改应可以显示更改人、更改时间记录，并有更改理由。根据计算机化系统的复杂程度，可对标准进行细化。对于简单系统而言，因其不具备存贮原始数据的功能，所以审计追踪的重点是参数的设置，修改的记录。而复杂系统因其具备存贮原始数据的功能，所以不仅需对参数的设置，修改的记录进行检查，还需对电子数据导出、导入删除记录进行检查。填入差距分析检查表“现状”栏中。

6）关键功能。软件是计算机化系统实现其既定功能的主要途径。所以关键功能也称为关键软件功能。根据GMP附录[1]，检查要求：系统需标明与药品生产质量管理相关的功能，企业应当建立相应的操作规程，确保在生命周期内评估系统的质量和性能，软件功能需进行审核，确认其满足用户需求。根据法规生效前计算机化系统的特点可以细化标准，对于处于生命周期的使用阶段，与新系统注重供应商审计及软件开发测试不同。法规生效前系统的软件功能需通过风险评估的方法确定关键功能，并确认关键功能持续保持验证状态。检查情况填入差距分析检查表“现状”栏中。

2.2 完成差距分析检查表

将各系统现状逐项填写在差距分析检查表“现状”栏中，并将系统现状与检查标准进行对比，如现状符合标准，则在“是否符合标准”中填写“是”，并在“整改建议”栏中填入不适用或NA，以表明不需进行后续整改。如果现状与标准不符合，则需在“是否符合标准”中填写“否”，并在“整改建议”栏中填入相关整改内容。常见整改内容包括升级软件、修改SOP、新建用户需求，设置用户权限等。

3 结语

差距分析法是一种质量工具，在法规生效前计算机化系统合规行动中，差距分析表可以通过将法规生效前计算机化系统的现状与法规要求进行对比，找出不符合项，提出整改措施。针对差距分析结果对不符合项进行整改使其符合GMP要求。

参考文献

[1] 国家食品药品监督管理总局. 药品生产质量管理规范附录-计算机化系统[EB/OL]. [2016-02-04]. http：//www.sda. gov.cn/WS01/CL0087/120500.html.

[2] European compliance academy. FDA/EU-GMP-matrix completely revised[EB/OL]. [2016-02-04]. http：//www. gmp-compliance.org/enews_04741_FDA-EU-GMP-Matrixcompletely-revised.html.

[3] European compliance academy. GMP advisor- the GMP question & answers guide version 01 april 2014 [EB/OL].[2016-02-04]. http：//www.gmp-compliance.org/eca_gmpguide.html.

[4] 郑茜， 严伟民. GMP附录生效前计算机化系统合规策略探讨[J]. 上海医药， 2016， 37（5）： 69-71.

[5] European compliance academy. ECA good practice guide GMP matrix[EB/OL]. [2016-02-04]. http：//www.gmpcompliance.org/eca_handbuecher.html.

[6] 国家食品药品监督管理总局.药品生产质量管理规范[EB/ OL]. [2016-02-04]. http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0001.

[7] Pharmaceutical inspection convention & Pharmaceutical inspection cooperation scheme. Good practice for computerised system in regulated “GxP” environment [EB/OL].[2016-02-04]. http：//www.picscheme.org/publication.php.

[8] Medicines & healthcare products regulatory agency. GMP data Integrity definitions and guidance for industry [EB/OL].[2016-02-04]. https：//www.gov.uk/government/publications/ good-manufacturing-practice-data-integrity-definitions.