门冬氨酸鸟氨酸治疗肝硬化伴发肝性脑病的疗效观察

程灿昌

(广东省佛山市顺德区第一人民医院,广东 佛山 528300)

门冬氨酸鸟氨酸治疗肝硬化伴发肝性脑病的疗效观察

程灿昌

(广东省佛山市顺德区第一人民医院,广东 佛山 528300)

目的 观察门冬氨酸鸟氨酸(瑞甘)治疗肝硬化伴发肝性脑病的临床效果。方法 肝硬化伴发肝性脑病患者92例随机分为观察组与对照组，2组均实施综合性基础治疗，观察组加用瑞甘静脉滴注联合治疗，对照组加用精氨酸进行联合治疗，对比观察2组临床疗效。结果 观察组治疗后临床总有效率明显高于对照组，患者清醒时间明显短于对照组；治疗后2组血氨水平、肝功能指标均有明显改善，且观察组改善程度明显高于对照组；治疗后2组总胆固醇水平均有升高、凝血酶原时间均有缩短，2组之间比较差异无统计学意义。结论 使用瑞甘静脉滴注治疗肝硬化伴发肝性脑病，能够有效改善血氨水平及肝功能状况，促进患者康复、苏醒，相比精氨酸具有更为理想的临床疗效，且没有增加不良反应，临床用药安全可靠，可以进一步推广应用。

肝硬化；肝性脑病；门冬氨酸鸟氨酸

肝性脑病是临床肝硬化以及重型肝炎患者最为常见的严重并发症之一，而肝硬化亦是肝性脑病的主要引发诱因，约70%肝性脑病患者是由肝硬化所引起[1]。由于急慢性肝功能不全导致患者体内有大量有毒代谢物聚集，并通过血液循环进入到脑组织中对大脑及中枢神经产生损伤，导致中枢神经系统出现功能性障碍。故该病的主要临床表现包括行为异常、人格改变、意识障碍等中枢神经系统失调症状[2]。目前对该病发病机制的研究尚未得出明确结论，但倾向于血氨含量异常而导致氨中毒，因此临床治疗也以降低血氨含量作为主要方法。门冬氨酸鸟氨酸(瑞甘)能够促进血氨排泄、修复肝细胞，同时起到降氨、保肝的作用，因此逐渐开始将其应用在肝性脑病的临床治疗中。笔者观察了瑞甘治疗肝硬化伴发肝性脑病患者临床疗效，现报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 选取2011年9月—2013年10月本院收治的肝硬化伴发肝性脑病患者92例，病例入组标准[3]：经临床检查肝病症状、体征明显且严重，符合肝硬化及肝性脑病各期诊断标准，有肝炎肝硬化病史以及明显的肝性脑病诱因；实验前均充分了解实验内容，自愿参与并签署知情同意书，符合医学伦理学要求。排除电解质紊乱、酮症酸中毒、低钠血症等代谢性脑病引起昏迷或中枢神经障碍症状患者，伴有心、肺、肾等其他器官较严重的疾病或功能障碍患者，严重糖尿病、高血压等慢性全身性疾病患者，相关药物过敏史或过敏体质患者等。随机分为观察组与对照组。观察组46例，男25例，女21例；年龄25～78(50.38±8.73)岁；病因为病毒性肝硬化21例，酒精性肝硬化17例，不明原因8例。对照组46例，男24例，女22例；年龄27～76(51.24±8.29)岁；病因为病毒性肝硬化22例，酒精性肝硬化18例，不明原因6例。2组患者基本情况比较差异无统计学意义(P均>0.05)。

1.2方法 所有患者入组后均实施综合性基础治疗，包括饮食控制，提供维生素与营养支持，限制蛋白摄入；维持电解质、酸碱平衡；导泻排除肠道毒素并进行醋酸灌肠；抗感染、利尿、保肝及使用乳果糖治疗；同时对患者进行血气分析检测，密切观察其生命体征。在此基础上，观察组予瑞甘10 mg加入250 mL葡萄糖注射液中静脉滴注，1次/d；对照组予精氨酸20 mg加入250 mL葡萄糖注射液中静脉滴注，1次/d。所有患者连续治疗7 d为1个疗程。

1.3观察指标 观察2组治疗前后血氨(NH3)、总胆固醇(TC)、凝血酶原时间(PT)等临床指标与肝功能指标[丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸转移酶(AST)、总胆红素(TBil)]变化情况，记录患者清醒时间，并对临床治疗效果进行评估。

1.4疗效评定标准[6]显效:治疗后行为异常、精神错乱、嗜睡、昏迷等中枢神经障碍症状消失，血浆氨水平完全恢复正常；有效：治疗后行为异常、精神错乱、嗜睡、昏迷等中枢神经障碍症状仍会出现，但已明显改善，血浆氨水平趋近于正常值，但未完全恢复；无效：临床症状、体征无明显改善，甚至有加重趋向。总有效率为显效与有效病例数之和所占百分比。

1.5统计学方法 使用SPSS 19.0软件对所得数据进行统计学检验。计数资料以例(%)表示，采用2检验；计量资料以±s表示，采用t检验。检验水准为0.05，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组临床疗效比较 观察组治疗后临床总有效率明显高于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 2组临床疗效对比 例(%)

注：①与对照组比较，P<0.05。

2.22组清醒时间比较 观察组清醒时间为(6.48±2.65)h，对照组为(22.67±8.93)h，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.32组治疗前后各临床指标对比 治疗后2组NH3、ALT、AST、TBil水平均有明显改善，且观察组改善程度明显高于对照组(P均<0.05)；而治疗后2组TC水平均有升高、PT均有缩短，但2组之间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后各临床指标对比±s)

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

3 讨 论

肝性脑病是重型肝炎与肝硬化患者肝功能失代偿期最为常见的并发症之一，也是导致其死亡的主要原因之一，与肝硬化病程之间具有十分密切的关系，肝功能损伤越严重，出现肝性脑病的可能也越高[7]。近年来，随着我国人民饮食习惯与生活压力、环境等改变，肝病患者群体在逐渐增多，而肝性脑病的临床发病率也随之升高[8]。肝性脑病主要是由于重型肝炎或肝硬化患者肝功能不全使有毒代谢产物无法顺利排出体外，而由血液循环途径进入脑组织后对中枢神经系统造成破坏，引起其功能障碍。在临床上可以表现出行为失常、精神错乱、人格改变、扑翼样震颤，乃至逐渐出现嗜睡、昏迷等较严重的意识障碍，甚至导致患者死亡。

该病的发病机制主要包括3个基本环节，即肝功能损伤与侧支分流病理生理基础的出现、循环毒素形成、突破血脑屏障进入脑内造成损伤[9]。其具体机制仍未完全明确，学术界内有较多假说，可以认为该病的发病及病程发展受到了多种因素共同影响与作用，这其中以氨代谢异常、血氨水平升高为基础的氨中毒学说受到较为广泛的认可。氨中毒学说认为，碱性环境下可促进非离子形式氨(NH3)的生成，血氨水平升高，NH3突破血脑屏障导致脑组织内氨水平随之升高，进而从以下几个方面对中枢神经系统造成损伤[10]：①对脑细胞能量代谢形成干扰，可通过促进谷氨酸合成并对丙酮酸脱羧酶活性予以抑制进而干扰三羧酸循环，同时合成谷氨酰胺消耗ATP；②降低脑内兴奋性递质水平，提高抑制性递质水平，导致其平衡出现紊乱；③氨在脑内清除过程可合成谷氨酰胺造成星形细胞肿胀而导致脑水肿的出现；④对神经细胞膜电位及先导性、兴奋性产生影响而抑制细胞膜生物活性。

血氨在体内的清除途径主要是通过合成尿素及谷氨酰胺，而合成尿素最为主要的途径即是在肝细胞内完成；在病理情况下肝功能处于失代偿期，机体对血氨的清除则主要通过骨骼肌及脑组织合成谷氨酰胺，而后经由肾脏分解排出体外，该途径仅是机体在肝功能不全状态下的临时代偿机制[11]。因此肝性脑病患者由于其肝功能不全处于失代偿期，其主要的血氨清除途径需要通过谷氨酰胺的合成与肾脏排泄完成。故目前临床上对于肝性脑病的治疗主要通过对该代谢途径中各个环节进行调整，加快尿素以及骨骼肌与脑组织对谷氨酰胺的生成，促进肾脏转移尿素、谷氨酰胺的效率并加快向体外排泄，以达到降低血氨水平的目的[12]。

因为精氨酸是尿素在肝内合成途径鸟氨酸循环中的中间产物，在鸟氨酸循环中具有关键性作用，能够促进尿素合成并经肾脏向体外排出，因此作为临床治疗肝性脑病的常规药物得到广泛的应用，其临床疗效较为理想，能够快速降低血氨水平，改善临床症状[13]。

瑞甘是我国自主研发生产的门冬氨酸鸟氨酸稳定盐，在体内主要裂解产物是门冬氨酸与鸟氨酸。鸟氨酸作为鸟氨酸循环起始底物，也是鸟氨酸转氨酶与氨甲酰磷酸合酶的活化剂，促进该2种酶活性增加，加快与氮原子结合而生成尿素；同时其作为尿素生成循环的底物，从根本上促进了鸟氨酸循环的建立，加快肝脏合成尿素、降低血氨的效率。而门冬氨酸则能够参与三羧酸循环并合成核酸，为能量代谢提供产物，促进肝细胞修复与再生，对肝脏形成保护作用，并增强肝细胞对于胆红素的摄取、转化能力以及对于血氨解毒能力，改善、提高肝脏功能[14]。而该药物进入体内后可提高多种氨基酸水平，而谷氨酸含量的增多也为谷氨酰胺合成提供了充足的底物，促进骨骼肌与脑组织将血氨合成谷氨酰胺，转运至肾脏快速排出体外，有效降低体内血氨浓度[15]。

本研究结果显示，观察组治疗后临床总有效率明显高于对照组，患者清醒时间明显短于对照组；治疗后2组血氨水平、肝功能指标均有明显改善，且观察组改善程度明显高于对照组；治疗后2组血浆胆固醇水平均升高、凝血酶原时间均缩短，但不具有统计学意义。由此可见，使用瑞甘静脉滴注治疗肝硬化伴发肝性脑病能够有效改善血氨水平及肝功能状况，促进患者康复、苏醒，相比精氨酸具有更为理想的临床疗效，且不增加不良反应，临床用药安全可靠，进一步推广应用。

[1] Mittal VV,Sharma BC,Sharma P,et al. A randomized controlled trial comparing lactulose,probiotics,and L-ornithine L-aspartate in treatment of minimal hepatic encephalopathy[J]. European journal of gastroenterology and hepatology,2011,23(8):725-732

[2] 王旷靖,宋汉明. L-鸟氨酸-L-门冬氨酸治疗肝硬化肝性脑病的Meta分析[J]. 中国全科医学,2012,15(30):3451-3454；3459

[3] 蔡越飞,马燕华,王有枝，等. 门冬氨酸鸟氨酸联合乳果糖对改良经皮经肝穿刺改良式肝内门体静脉分流术后肝性脑病预防和治疗效果的临床观察[J]. 中国医师进修杂志,2013,36(26):9-11

[4] 陈茹. 左旋门冬氨酸鸟苷酸联合乳果糖治疗肝硬化肝性脑病临床观察[C].山东中西医结合学会传染病专业委员会成立大会暨山东省首届中西医结合防治传染病学术会议论文集，2010:85-85

[5] Stadlbauer V,Tauss J,Portugaller HR，et al. Hepatic encephalopathy following transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS): management with L-ornithine-L-aspartate and stent reduction[J]. Metabolic brain disease,2007,22(1):45-50

[6] 苏东星,吴县斌,庞丽兴，等. 门冬氨酸鸟氨酸治疗肝硬化伴发肝性脑病68例疗效观察[J]. 内科,2013,8(4):362-363

[7] 刘丽珍. 门冬氨酸鸟氨酸治疗肝硬化失代偿合并慢性肝性脑病30例临床观察[J]. 齐齐哈尔医学院学报,2011,32(22):3668-3669

[8] 高健，李亚萍. 门冬氨酸鸟氨酸联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎疗效观察[J]. 现代中西医结合杂志,2013,22(18):2011-2013

[9] 孙伟,安桂凤. 门冬氨酸鸟氨酸联合复方甘草酸单胺治疗肝性脑病的临床分析[J]. 医学信息,2013,26(2):224-225

[10] Bai M,Yang QX,Fan D,et al. Ⅰ-ornithine-Ⅰ-aspartate for hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis:A meta-analysis of randomized controlled trials[J]. J Gastroenterol Hepatol,2013,28(5):783-792

[11] 何小中. 门冬氨酸鸟氨酸联合乳果糖治疗肝硬化并发肝性脑病疗效观察[J]. 黑龙江医学,2012,36(10):737-738；740

[12] 张玲,徐鹏陶,张瑜，等. 门冬氨酸鸟氨酸联合精氨酸治疗肝硬化肝性脑病的临床研究[J]. 青岛医药卫生,2012,44(1):8-10

[13] 荆燕,赵秀华. 乳果糖联合门冬氨酸鸟氨酸预防消化道出血诱发肝性脑病的疗效观察[J]. 山东医药,2013,53(9):72-73

[14] 尹国云,郭小平. 门冬氨酸鸟氨酸联合复方氨基酸治疗肝性脑病临床观察[J]. 内蒙古医学杂志,2011,43(12):1485-1487

[15] 乔岩. 醒脑静联合左旋门冬氨酸-鸟氨酸治疗肝硬化合并肝性脑病的疗效分析[J]. 实用临床医药杂志,2012,16(17):99-101

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.06.016

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