口服避孕药在青春期多囊卵巢综合征中的应用

艾素贞(综述),冯淑英(审校)

(　1.泉州市妇幼保健院 儿童医院妇产科，福建 泉州 362000； 2.福建医科大学，福州 350000；

3.中山大学孙逸仙纪念医院妇科，广州 510120)



口服避孕药在青春期多囊卵巢综合征中的应用

艾素贞1，2△(综述),冯淑英3※(审校)

(1.泉州市妇幼保健院 儿童医院妇产科，福建 泉州 362000； 2.福建医科大学，福州 350000；

3.中山大学孙逸仙纪念医院妇科，广州 510120)

摘要：口服避孕药(OCs)因可控制月经周期、改善高雄激素症状及生化指标，故常应用于多囊卵巢综合征(PCOS)中。然而，其潜在的静脉血栓风险、血脂影响及乳腺癌风险使患者对OCs的应用产生疑虑。目前研究认为，PCOS多起病于青春期，早期诊治可能是防止远期并发症的有效方法。故OCs在青春期PCOS的应用受到关注。该文就OCs在青春期PCOS中的应用予以综述。

关键词：多囊卵巢综合征；青春期；口服避孕药

目前应用于多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)的口服避孕药(oral contraceptives,OCs)为低剂量联合型口服避孕药，因可控制月经周期，并可改善高雄激素症状，而成为PCOS的主要用药之一[1]。PCOS诊断标准多沿用2003年鹿特丹标准，而针对青春期PCOS特殊人群，目前仍缺乏明确的诊断标准。2012年1月，生育与不孕(Fertil Steril)杂志中提到，对青春期PCOS的诊断应同时符合鹿特丹标准的3个指标，即初潮后2年仍存在月经稀发或闭经、高雄激素血症和超声下多囊卵巢改变(包括卵巢体积>10 cm3)[2]。该文将讨论OCs在青春期PCOS应用的种类、应用机制及相关风险，从而更好地指导临床工作。

1应用于PCOS的OCs

目前常用于PCOS的OCs有去氧孕烯炔雌醇片、屈螺酮炔雌醇片、炔雌醇环丙孕酮。这些OCs的雌二醇都比较低(≤0.035 mg)，主要是孕激素成分不一样。去氧孕烯炔雌醇片每片含雌二醇0.030 mg和去氧孕烯0.15 mg，去氧孕烯又称地索高孕酮，具有很强的孕激素受体亲和力，雌激素及雄激素样作用很弱，同时其对黄体生成素的抑制作用更强，从而发挥降低雄激素作用；屈螺酮炔雌醇片含雌二醇0.030 mg和屈螺酮3 mg，屈螺酮是172a螺旋内酯衍生物，结构类似天然孕酮，具有高孕激素活性、抗促性腺激素活性、抗雄激素作用及轻度抗盐皮质激素作用；炔雌醇环丙孕酮每片含雌二醇0.035 mg和醋酸环丙孕酮2 mg，醋酸环丙孕酮为17a-羟孕酮衍生物，具有很强的抗雄激素作用，其一方面竞争雄激素受体且不产生雄激素效应，另一方面还可抑制皮肤5a-还原酶活性[3]。

2OCs的作用机制

2.1控制月经周期青春期PCOS主要表现为月经稀发或继发性闭经。OCs的孕激素可控制下丘脑-垂体-卵巢轴功能，负反馈抑制垂体黄体生成素的高分泌，减少雄激素生成，抑制子宫内膜过度增生和调节月经周期[1]。2010年，Kriplani等[4]前瞻性随机研究发现，使用屈螺酮炔雌醇片半年，停药6个月后仍保持规律月经的概率较去氧孕烯炔雌醇片组高(屈螺酮炔雌醇片组为44.83%，去氧孕烯炔雌醇片组为17.24%)。

2.2改善多毛及降低雄激素水平OCs中孕激素成分一方面可负反馈抑制黄体生成素分泌，从而减少卵巢卵泡膜细胞的睾酮、雄烯二酮的合成，另一方面能抑制皮肤5a-还原酶活性，进一步阻断高活性的双氢睾酮的合成；同时OCs中的雌激素成分可促进肝脏性激素结合球蛋白的产生，从而使游离睾酮水平下降[5]。70% PCOS表现有多毛症，即使考虑种族和全身因素，多毛症仍是高雄激素血症的一个很好标志；治疗上可通过减少雄激素的生成、释放和活性来改善青春期PCOS的高雄体征和生化指标，目前认为>6个月药物治疗对于改善多毛症是必要的[6]。2012年，Bhattacharya和Jha[7]采用双盲随机对照研究171例PCOS患者在使用屈螺酮炔雌醇片、炔雌醇环丙孕酮、去氧孕烯炔雌醇片后多毛评分法评分、总睾酮、性激素结合蛋白变化；结果发现，经过6个月治疗后，三组的治疗效果相似，而经过12个月后，炔雌醇环丙孕酮更能降低多毛评分法评分(下降5.29分)、屈螺酮炔雌醇片下降2.12分、去氧孕烯炔雌醇片下降1.69分；降低游离睾酮指数炔雌醇环丙孕酮下降10.57、去氧孕烯炔雌醇片下降5.58；提高性激素结合蛋白水平，炔雌醇环丙孕酮增加142.91 mmol/L，屈螺酮炔雌醇片增加131.52 mmol/L，去氧孕烯炔雌醇片增加99.53 mmol/L。研究发现，病理性胰岛素抵抗可能是青春期PCOS病因之一；2013年，Ibanez等[8]研究34例平均年龄在16岁的非肥胖型青春期PCOS患者，发现使用OCs与吡格列酮7.5 mg/d、二甲双胍850 mg/d、氟他胺62.5 mg/d治疗18个月后，对于高雄激素治疗效果相似；治疗结束后继续追踪6个月，发现含有胰岛素增敏组对于维持月经规律明显优于OCs组。

3OCs的安全性

3.1对血糖的影响目前，对OCs是否导致糖耐量受损或2型糖尿病尚不明了，2个队列研究发现，含高剂量雌二醇(≥50 μg)的OCs可使糖尿病风险增高，而对于含低剂量雌二醇(≤50 μg)的OCs由于观察时间较短，无法评估对糖尿病的影响[9]。OCs对糖代谢的影响与孕激素的雄激素作用及剂量相关，其中以左炔诺孕酮刺激胰岛素分泌最强，而去氧孕酮不影响胰岛素分泌，但可增加胰岛素的半衰期28%[10]。青春期生理性胰岛素抵抗是机体正常生长发育的需要，而病理性胰岛素抵抗则成为发展为青春期PCOS的潜在因素，且不管是肥胖型还是非肥胖型的青春期PCOS,均存在糖耐量异常可能[11]。尽管目前很多研究显示，PCOS患者在应用OCs后出现血糖和胰岛素水平轻微升高，但是也没有有效数据提示糖耐量受损风险增加和导致糖耐量受损向2型糖尿病转化的风险增加；而人群的流行病学研究也发现，PCOS患者在应用OCs后，血糖和血脂代谢的改变差异无统计学意义[12]。Bhattacharya和Jha[7]的双盲随机对照研究也发现，使用12个月3种OCs后，关于糖耐量指标使用前后差异无统计学意义。目前也没有相关数据说明OCs在青春期PCOS患者的应用可以增加糖尿病的风险。

3.2对血脂的影响PCOS患者多存在血脂代谢异常。Hong等[13]关于我国南方的一项流行病学研究发现，PCOS患者出现血脂异常的概率为24.7%，青春期PCOS代谢综合征的发生率为16.8%。Mastorakos等[14]研究青春期PCOS患者使用去氧孕烯炔雌醇片和炔雌醇环丙孕酮 12个月后发现，总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇均增高；炔雌醇环丙孕酮组三酰甘油明显增高，可能与其所含的雌二醇剂量(35 μg)较高有关，认为这两种OCs使用12个月后对代谢指标有负面影响；而对于伴有肥胖和代谢异常的青春期PCOS患者建议改变生活方式，适当减肥。目前多数研究认为去氧孕烯炔雌醇片所含的去氧孕烯对脂质影响轻微。Bhattacharya和Jha[7]采用双盲随机对照研究PCOS患者在使用去氧孕烯炔雌醇片、炔雌醇环丙孕酮、屈螺酮炔雌醇片6个月、12个月后发现三者对于代谢参数的影响是相同的。总体来讲，存在血脂异常的PCOS患者多伴有肥胖问题，改变生活方式适当减肥也是改善血脂异常的有效措施之一。

3.3对血压的影响Chen等[15]在中国南方地区流行病学调查研究发现，青春期PCOS患者的收缩压和舒张压均高于非PCOS的同龄人；与非PCOS组相比，收缩压升高3 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)，舒张压升高6 mmHg。Le-Ha等[16]采用横断面分析澳大利亚1248例关于17岁青春期女孩的研究中发现，30%的女孩在使用OCs后出现血压升高；与未使用者相比，收缩压升高3.27 mmHg，舒张压升高1.74 mmHg，而针对高体质量的女孩，服用OCs后收缩压较未使用者增加5.5 mmHg。目前常见的OCs屈螺酮炔雌醇片中的屈螺酮有轻度抗盐皮质激素作用，在Kriplani等[4]研究中，使用6个月OCs后，屈螺酮炔雌醇片组血压下降，而在去氧孕烯炔雌醇片组血压升高。而在Bhattacharya等[7]观察使用12个月3种OCs后血压无明显改变。

3.4对心血管系统的影响心血管疾病以心肌梗死、静脉血栓为多见。Faisal等[17]研究了100例年轻患者出现急性心肌梗死的高危因素，发现OCs并不是心肌梗死的高危因素。Pirkola等[18]的一项5240例队列研究发现，女性在青春期使用OCs容易出现炎症持续状态(OR=2.86)；而炎症是发展为心血管疾病的高危因素，认为青春期服用OCs易出现心血管问题。Okoroh等[19]基于Thomson Reuters MarketScan商业数据库收录的2003～2008年，年龄18～45岁的PCOS女性，采用年龄分层多变量logistic回归模型分析使用OCs的PCOS患者与静脉血栓发生的相关性；发现对于PCOS患者约374.2/10万发生静脉血栓，而非PCOS女性的静脉血栓发生率为193.8/10万；与非PCOS女性相比，PCOS女性更容易发生静脉血栓，不同年龄段的PCOS患者使用口服避孕药发生静脉血栓的风险比值如下：18～24岁组OR=3.26，95%CI2.61～4.08；25～34岁组OR=2.39，95%CI2.12～2.70；35～45岁组OR=2.05，95%CI1.84～2.38。也就是说，与同年龄段的非PCOS人群相比，18～24岁的PCOS患者发生静脉血栓的风险最高，而对于18岁以下的PCOS患者缺乏相关资料[13]。Samkova等[20]分析发生静脉血栓的青少年患者发现，外在高危因素依次为OCs、肥胖、手术、创伤；其中最高危的外在因素为OCs，发生静脉血栓的患者中有75%在服用OCs；低雌激素的复方制剂OCs可使静脉血栓栓塞风险增加4倍；但同时也发现，服用OCs发生血栓栓塞的患者多合并1个或多个其他高危因素。

3.5OCs与乳腺癌和宫颈癌目前大多数研究发现，OCs是乳腺癌的高危因素之一。Tehranian等[21]发现，OCs与乳腺癌相关(OR=2.83,95%CI1.87～4.24,P<0.001)，而乳腺癌家族史相关性更强(OR=7.07,95%CI2.95～16.99,P<0.001)，提示乳腺癌家族史与乳腺癌的相关性明显强于OCs。Iatrakis等[22]研究发现，乳腺癌的发生随着OCs使用时间的延长而增加。2011年，Ehsanpour等[23]采用病例对照研究，纳入175例乳腺癌患者和350例健康妇女，发现20岁以下女性服用OCs后，乳腺癌发生的风险最高，可增加3.28倍，停用OCs未满25年，乳腺癌的风险仍增加2.63倍。目前认为，OCs是宫颈癌的高危因素之一，但青春期PCOS患者不是宫颈癌的高危人群。Longatto-Filho等[24]的一项>12 000例女性的队列研究也发现，Ocs及其长时间应用并不是高危型人乳头瘤病毒和高级别宫颈病变的独立危险因素。目前美国国立综合癌症网络指南也建议21岁后才开始行宫颈癌筛查[25]。

4小结

OCs因控制月经周期、改善高雄激素作用而广泛应用于青春期PCOS，成为一线用药。目前资料发现，OCs对青春期体质量、身高的发育没有不良影响[26]，也未发现OCs增加糖耐量受损和糖尿病的风险。对于合并血脂异常的肥胖患者改善生活方式适当减肥可有效改善血脂异常情况。OCs是青春期患者出现静脉血栓、乳腺癌的重要外在因素，故对于有高危因素(如家族史等)的人群用药应更为谨慎。在使用OCs前，应注意有无禁忌证，严格把握其适应证，充分评估利弊。在用药期间，注意监测患者血糖、血脂、体质量等变化。

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Study on the Application of Oral Contraceptives Therapy for Polycystic Ovary Syndrome in Adolescents

AISu-zhen1,2,FENGShu-ying3.

(1.DepartmentofGynecologyandObstetrics,QuanzhouMaternal&ChildHealthHospital,Quanzhou362000,China； 2.FujianMedicalUniversity,Fuzhou350000,China; 3.SunYat-senMemorialHospitalofSunYat-senUniversity,Guangzhou510120,China)

Abstract：Oral contraceptives(OCs) have been widely used in women with polycystic ovary syndrome(PCOS) to control the menstrul cycle,improve symptoms of hyperandrogenism and biochemical indicators.However,patients have doubts on OCs concerning their potential risks of venous thromboembolism，lipid abnormality and breast cancer.Recent study has suggested that PCOS usually have onset in adolescence.Early diagnosis and treatment may be an effective method to prevent long-term complications.Therefore,application of OCs in adolescent PCOS has drawn more attention.Here is to make a review of the application of OCs in adolescent PCOS.

Key words：Polycystic ovary syndrome； Adolescence； Oral contraceptives

收稿日期：2014-04-24修回日期：2014-09-07编辑：郑雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.08.030

中图分类号：R71

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)08-1422-03