新型口服抗凝药物的研究进展

何改平(综述)，张　彬(审校)

(天津市第四医院脑系科，天津300222)



新型口服抗凝药物的研究进展

何改平※(综述)，张彬(审校)

(天津市第四医院脑系科，天津300222)

摘要：新型口服抗凝药物(NOAC)通过凝血酶(达比加群酯)或凝血因子Xa(利伐沙班和阿哌沙班)途径预防和治疗血栓。与维生素K抑制剂(如华法林)比较，NOAC优势明显，起效快、代谢迅速、药物相互作用少、药动学预测性好、不需要常规监测凝血功能。近期临床试验证实了NOAC预防心房颤动患者卒中和栓塞、骨科手术后静脉血栓栓塞症的安全性和有效性。

关键词：新型口服抗凝药物；华法林；心房颤动；血栓栓塞

维生素K拮抗剂——华法林是50年来唯一的口服抗凝药物，广泛应用于血栓栓塞事件的预防。华法林抗栓效果明确、可靠，但也存在一些缺陷,如治疗窗口窄，需要频繁监测凝血功能，治疗反应个体差异大,容易受食物、药物的影响，起效和失效时间长等。近年来，新型口服抗凝药物(new oral anticoagulants，NOAC)的出现为抗栓治疗提供了新选择。NOAC主要包括凝血酶抑制剂(达比加群酯)和因子Xa抑制剂(利伐沙班和阿哌沙班)。现对NOAC的研究进展综述如下。

1华法林和NOAC的药物特性

华法林抗凝剂量在不同的个体之间差异很大。基因(CYP 2C9和VKORC1)多态性、维生素K的摄入、服用其他药物、饮酒、年龄、体质量和疾病状态等均会影响其药效学和药动学，必须进行常规凝血功能监测，保证患者国际标准化比值(international normalized ratio，INR)在目标范围内[1-2]。

达比加群酯是一种前体药，在体内转化为达比加群，竞争性抑制凝血酶。细胞色素C P450(CYP)酶或氧化还原酶不能分解达比加群。达比加群酯生物利用度较低，需要包裹在酒石酸中以利于吸收。服用时必须整片吞咽，不能分割、咀嚼等，也不能通过鼻饲管、胃管等给药。药物具有吸湿性，开封后，必须在4个月内服用。达比加群酯药物相互间作用较少，但P糖蛋白转运抑制剂，如胺碘酮、维拉帕米、奎尼丁增加药物浓度。利福平等P糖蛋白诱导剂降低药物浓度，拮抗其抗凝作用。轻度肾功能异常患者在应用P糖蛋白抑制剂时(如酮康唑)，应该降低达比加群酯的剂量[3]。

利伐沙班和阿哌沙班不是前体药，它们可以竞争性结合凝血因子Xa位点，生物利用度较高。利伐沙班在胃吸收，而阿哌沙班在胃肠道都可以吸收。利伐沙班可以碾碎后通过胃管给药。利伐沙班代谢途径有两个，1/3以原型的形式通过肾脏代谢，67%在肝脏中经CYP 3A4转化为无活性的代谢产物。服用P糖蛋白抑制剂(酮康唑、伊曲康唑)和诱导剂(利福平、卡马西平、苯妥英)、肝功能异常的患者(Child-Pugh B、C)不宜使用利伐沙班。阿哌沙班通过肝脏代谢(部分为CYP 3A4)，75%通过粪便排出，25%通过肾脏排出。CYP 3A4和P糖蛋白抑制剂导致血浆中阿哌沙班浓度升高，此时应该降低阿哌沙班的剂量。肝功能轻度异常时，无需调整阿哌沙班的剂量，中、重度肝功能异常时，不宜应用阿哌沙班(表1、表2)[4]。

表1　华法林与NOAC特性比较

NOAC：新型口服抗凝药物；INR：国际标准化比值

表2　NOAC与华法林相比的优缺点

NOAC：新型口服抗凝药物

2NOAC可有效预防房颤患者卒中和栓塞的发生

NOAC在房颤中应用的关键随机临床试验分别是随机评价长期抗凝治疗(RE-LY)[5]、口服Xa因子抑制剂利伐沙班与维生素K拮抗剂比较预防房颤卒中和栓塞(ROCKET-AF)[6]和阿哌沙班在房颤患者减少卒中和其他血栓栓塞事件(ARISTOTLE)[7]。

RE-LY试验对比了达比加群酯和华法林预防房颤患者发生卒中的疗效[5]。该研究纳入房颤患者18 113例，随机分为达比加群酯110 mg 每日2次、150 mg 每日2次和华法林3组。结果显示，达比加群110 mg的疗效不劣于华法林非劣效性(P<0.001)，大出血风险显著降低(P=0.003)；而150 mg 的疗效优于华法林(P<0.001)，大出血风险相当。与华法林比较，达比加群酯降低病死率10%/年。但研究也发现，达比加群酯增加心肌梗死的发生率。与华法林相比，达比加群110 mg组心肌梗死发生率小幅度增加(0.72%/年比0.53%/年，P=0.07)，150 mg组显著增加(0.74%/年比0.53%/年，P=0.048)。

ROCKET-AF试验对比了利伐沙班和华法林预防房颤患者卒中和栓塞的疗效[6]。研究纳入14 264例非瓣膜性房颤患者，随机分为利伐沙班组(20 mg 每日1次)和华法林组。结果表明，利伐沙班卒中和全身性栓塞发生率为1.7%/年，华法林组为2.2%(非劣性，P<0.001)。利伐沙班组大出血和临床相关非大出血发生率与华法林组相当(14.9%/年比14.5%/年，P=0.44)。利伐沙班组颅内出血的发生率(0.5%/年)较华法林组(0.7%/年)降低33%(P=0.019)，非颅内出血的发生率两组差异无统计学意义，出血相关病死率降低50%(P=0.003)。利伐沙班组MI发生率较华法林组有降低趋势(1.43%和1.78%，P=0.121)。

ARISTOTLE试验对比了阿哌沙班和华法林预防房颤患者卒中和其他血栓栓塞事件的疗效[7]。该研究纳入18 201例非瓣膜性房颤患者，随机分为阿哌沙班组(5 mg 每日2次)和华法林组。结果显示，阿哌沙班组卒中和全身性栓塞优于华法林组(1.27%/年比1.60%/年，P=0.01)。阿哌沙班组大出血的发生率较华法林组降低31%(P<0.001)，全因病死率降低11%(P=0.047)，出血性脑卒中和颅内出血发生率分别降低49%和58%(P<0.001)。

达比加群酯 150 mg 每日2次和利伐沙班出血发生率与华法林相似。阿哌沙班出血发生率较华法林低(RR=0.69， 95%CI0.60～0.80,P<0.001)。上述3种药物脑出血发生率较华法林减低50%左右，这可能与其抗凝靶点不同有关。 但达比加群酯和利伐沙班其他部位的出血率较高，尤其是胃肠道出血。高龄，尤其是85岁以上的患者，达比加群酯出血率较高[1]。

目前所有NOAC治疗房颤的说明书都明确标识：如果患者停止药物，且不使用替代药物，有增加卒中的风险。如果不按照处方服药，NOAC的抗凝作用会迅速消退，可能导致卒中的发生。利伐沙班和阿哌沙班的3期临床试验ROCKET-AF和ARISTOTLE末期发生了一系列血栓事件，这可能与NOAC患者转换为华法林治疗过程中，没有低分子肝素重叠期相关[8]。NOAC转换服用华法林的患者需要两药重叠应用一段时间，使INR达到目标值。

3NOAC用于静脉血栓栓塞症的预防和治疗

3.1骨科手术后静脉血栓栓塞症的预防利伐沙班用于全髋关节置换术或全膝关节置换术后静脉血栓栓塞症预防的临床试验是RECORD系列研究，它包括4项3期临床试验，RECORD 1、2、3和4。RECORD 1和2纳入的是全髋关节置换术患者，RECORD 3和4纳入的是全膝关节置换术患者，随机分为利伐沙班组(10 mg 每日1次)和依诺肝素组(40 mg 每日1次，RECORD 1/2/3；30 mg 每日2次，RECORD 4)。研究的主要疗效终点是深静脉栓塞、非致死性肺栓塞和全因病死率，主要安全终点是大出血。4项研究得到一致性结论：利伐沙班疗效优于依诺肝素，大出血发生率两组差异无统计学意义[9-12]。

3.2急性深静脉血栓形成和肺栓塞的治疗和预防口服利伐沙班治疗症状性血栓栓塞(EINSTEIN)研究[13-14]比较了利伐沙班和依诺肝素联合华法林治疗深静脉栓塞和非致死性肺栓塞的疗效。利伐沙班15 mg 每日2次，3周，随后20 mg 每日1次。根据深静脉栓塞风险水平确定治疗期限，持续3、6或12个月。依诺肝素联合华法林至少5 d，之后华法林维持INR在2.0～3.0。结果显示，利伐沙班在主要有效性终点不劣于依诺肝素联合华法林，安全性终点两组相似。在随后的研究中发现，与安慰剂相比，利伐沙班使深静脉栓塞的复发率降低82%，大出血发生率升高0.7%，临床相关其他出血升高5.4%。阿哌沙班治疗静脉血栓栓塞(AMPLIFY)试验评价阿哌沙班治疗急性深静脉栓塞或者非致死性肺栓塞患者的疗效，阿哌沙班10 mg 每日2次，持续1周后，改为 5 mg 每日2次。结果显示，阿哌沙班应用6个月疗效不劣于目前标准治疗，且降低出血发生率[15]。

NOAC使症状性静脉血栓栓塞症治疗简单化，不需要肝素和华法林重叠期，减少住院时间和凝血功能监测，从而减少了静脉血栓栓塞症的治疗费用。

4NOAC解毒剂和实验室监测

达比加群酯没有特效的解毒剂逆转其抗凝作用。最近一种单克隆抗体正在进行临床试验[16]。严重出血的处理和监测方法建议已经发布[17]。血液透析可去除60%的达比加群酯，可作为达比加群酯中毒的解救方法。利伐沙班和阿哌沙班呈蛋白高结合性，因此血液透析不能去除。目前还没有明确有效的因子Xa抑制剂的解毒剂。目前正在研究的重组因子Xa可能有效[18]。

虽然NOAC本身不需要监测凝血功能及其药物浓度，但是当发生大出血时，监测药物浓度有助于判断是NOAC浓度过高还是其他原因导致的出血，如肝病导致的凝血异常或者弥散性血管内凝血等。另外，在进行某些外科大手术前(如神经外科手术或者心脏手术)有必要监测药物的浓度和凝血功能。

蛇毒凝血时间和稀释凝血酶时间可用来检测达比加群酯的抗凝效果。虽然影响凝血酶时间的因素有很多，但是用来监测临床相关血浆药物浓度还是很敏感的。达比加群酯延长部分凝血活酶时间，但延长的时间并不是剂量依赖性。部分凝血活酶时间延长提示可能存在达比加群酯，但是并不能确定其浓度及其抗凝活性。对于口服因子Xa抑制剂而言，凝血酶原时间较部分凝血活酶时间更加敏感。阿哌沙班对凝血酶原时间的影响较利伐沙班小。标准校订的抗因子Xa发色法是检测口服直接因子Xa抑制剂敏感和特异的方法。结果的解读需要结合药物服用的时间和药物动力学[19]。

在当前没有特异性NOAC解毒剂的情况下，如果出现了严重出血事件，凝血酶原复合物、重组Ⅶa等可以试用。但是,对于这些方法在致命性出血时的有效性和安全性仍不清楚。如果NOAC能合理使用，即使没有特效解毒剂也不会影响其广泛使用，因为需要使用解毒剂的情况很少[20]。

5NOAC在慢性肾功能不全患者中应用的注意事项

80%达比加群酯、33%利伐沙班和25%阿哌沙班通过肾脏代谢。因此，在应用NOAC前必须检测肾功能，最好能计算肌酐清除率。 所有达比加群酯和利伐沙班的临床试验都将肌酐清除率<30 mL/min的患者排除，ARISTOTLE试验[7]的排除标准是肌酐清除率<25 mL/min。肌酐清除率在30～49 mL/min 的患者，利伐沙班的剂量减少到15 mg；但RE-LY试验[5]达比加群酯的剂量没有调整。美国食品药品管理局只批准了150 mg方案的达比加群酯，而其他国家则批准了150 mg和110 mg两种方案的达比加群酯，这使医师有剂量选择的余地[21]。根据药动学计算，美国食品药品管理局批准肌酐清除率15～29 mL/min的房颤患者达比加群酯可减量至75 mg 每日2次[22]。美国食品药品管理局也批准了肌酐清除率15～29 mL/min的房颤患者利伐沙班的剂量减到15 mg 每日1次。ARISTOTLE试验[7]中，如果患者有高龄、低体质量和肾功能不全中的两项，阿哌沙班的剂量就减低50%。美国食品药品管理局也批准肌酐清除率15～24 mL/min的患者，阿哌沙班的剂量调整至2.5 mg 每日2次(表3)[1]。但是,许多医师担心在目前NOAC没有解毒剂和其他有效方法解救NOAC抗凝作用的情况下，这样应用会有较大的风险。

表3　美国批准的NOAC的适应证　(2013年)

NOAC：新型口服抗凝药物

6小结

以达比加群酯、利伐沙班和阿哌沙班等为代表的NOAC，通过抑制凝血酶或凝血因子Xa途径影响血栓的形成。与华法林比较，其显示出较大的优势。NOAC的出现为血栓栓塞病和房颤患者带来了新的选择，其短期疗效不劣于甚至优于华法林。但长期疗效及其不良反应还有待进一步研究和长期随访证实。合理规范使用NOAC，可更好地造福房颤和血栓栓塞症患者。

参考文献

[1]Bauer KA.Pros and cons of new oral anticoagulants[J].Hematology Am Soc Hematol Educ Program,2013,2013:464-470.

[2]邓文宁,马长生.临床规范使用新型抗凝药物[J].中国循环杂志,2013,28(6):404-408.

[3]高润霖.新型口服抗凝药物临床研究进展[J].中华医学杂志,2013,93(31):2523-2527.

[4]袁祖贻,胡大一.新型口服抗凝药物在心血管领域的研究进展[J].中华心血管杂志,2013,41(11):988-992.

[5]Connolly SJ,Ezekowitz MD,Yusuf S,etal.Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation[J].N Engl J Med,2009,361(12):1139-1151.

[6]Patel MR,Mahaffey KW,Garg J,etal.Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation[J].N Engl J Med,2011,365(10):883-891.

[7]Granger CB,Alexander JH,McMurray JJ,etal.Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation[J].N Engl J Med,2011,365(11):981-992.

[8]Patel MR,Hellkamp AS,Lokhnygina Y,etal.Outcomes of discontinuing rivaroxaban compared with warfarin in patients with nonvalvular atrial fibrillation:analysis from the ROCKET AF trial(Rivaroxaban Once-Daily,Oral,Direct Factor Xa Inhibition Compared With Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation)[J].J Am Coll Cardiol,2013,61(6):651-658.

[9]Eriksson BI,Borris LC,Friedman RJ,etal.Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty[J].N Engl J Med,2008,358(26):2765-2775.

[10]Kakkar AK,Brenner B,Dahl OE,etal.Extended duration rivaroxaban versus short-term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty:a doubleblind,randomised controlled trial[J].Lancet,2008,372(9632):31-39.

[11]Lassen MR,Ageno W,Borris LC,etal.Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty[J].N Engl J Med,2008,358(26):2776-2786.

[12]Turpie AG,Lassen MR,Davidson BL,etal.Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty (RECORD4):a randomised trial[J].Lancet,2009,373(9676):1673-1680.

[13]EINSTEIN Investigators,Bauersachs R,Berkowitz SD,etal.Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism[J].N Engl J Med,2010,363(26):2499-2510.

[14]Einstein-PE Investigators,Büller HR,Prins MH,etal.Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism[J].N Engl J Med,2012,366(14):1287-1297.

[15]Agnelli G,Buller HR,Cohen A,etal.Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism[J].N Engl J Med,2013,369(9):799-808.

[16]Schiele F,van Ryn J,Canada K,etal.A specific antidote for dabigatran:functional and structural characterization[J].Blood,2013,121(18):3554-3562.

[17]van Ryn J,Stangier J,Haertter S,etal.Dabigatran etexilate-a novel reversible,oral direct thrombin inhibitor:interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity[J].Thromb Haemost,2010,103(6):1116-1127.

[18]Lu G,DeGuzman FR,Hollenbach SJ,etal.A specific antidote for reversal of anticoagulation by direct and indirect inhibitors of coagulation factor Xa[J].Nat Med,2013,19(4):446-451.

[19]Samama MM,Amiral J,Guinet C,etal.Monitoring plasma levels of factor Xa inhibitors:how,why and when?[J].Expert Rev Hematol,2013,6(2):155-164.

[20]Kaatz S,Crowther M.Reversal of target-specific oral anticoagu-lants[J].J Thromb Thrombolysis,2013,36(2):195-202.

[21]Beasley BN,Unger EF,Temple R.Anticoagulant options-why the FDA approved a higher but not a lower dose of dabigatran[J].N Engl J Med,2011,364(19):1788-1790.

[22]Harper P,Young L,Merriman E.Bleeding risk with dabigatran in the frail elderly[J].N Engl J Med,2012,366(9):864-866.

Research Advances in New Oral Anticoagulants

HEGai-ping,ZHANGBin.

(DepartmentofNeurology,TianjinFourthHospital,Tianjin300222,China)

Abstract：The new oral anticoagulants(NOAC) target on either thrombin(dabigatran etexilate) or clotting factor Xa (rivaroxaban and apixaban) for the prevention and treatment of thrombosis.Compared with vitamin K inhibitors(such as warfarin),NOAC have pharmacologic advantages of rapid onset/offset of action,few drug interactions,predictable pharmacokinetics,and no requirement for regular coagulation monitoring.Recent clinical trials have demonstrated the efficacy and safety of NOAC in preventing and treating stroke in patients with atrial fibrillation and venous thromboembolism as well as venous thromboembolism in patients after hip or knee arthroplasty.

Key words:New oral anticoagulants; Warfarin; Atrial fibrillation; Thromboembolism

收稿日期:2014-03-21修回日期:2014-07-21编辑:伊姗

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.08.034

中图分类号:R972

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)08-1432-04