急性脑梗死尿激酶溶栓术后早期抗凝治疗

闫喜格，张淑娟，路 峰，华卫东，陈玉涛，张瑞燕，李利峰，杜远生

急性脑梗死尿激酶溶栓术后早期抗凝治疗

闫喜格，张淑娟，路 峰，华卫东，陈玉涛，张瑞燕，李利峰，杜远生

目的 探讨急性脑梗死尿激酶溶栓术后早期抗凝治疗的疗效。方法 选择急性脑梗死予动脉或静脉溶栓患者126例，随机分为治疗组(65例)和对照组(61例)。治疗组在溶栓术后6 h予低分子肝素钙5 000 U皮下注射，每日2次，2周为一疗程；对照组在溶栓术后24 h予以抗凝治疗。两组患者在降压、降糖、强化降脂、神经保护、防治并发症等基础治疗相同，密切监测ACT值。依据美国国立卫生院卒中量表(NIHSS)及日常生活能力(BI)评定两组患者神经功能缺损程度。结果 经过一个疗程的治疗，治疗组总有效率明显高于对照组(P<0．05)。两组神经功能缺损程度和日常生活活动能力均较治疗前有明显改善，但治疗组改善程度优于对照组(P<0．01)。结论 急性脑梗死尿激酶溶栓术后早期抗凝治疗效果更好，未发生致死性颅内出血。

急性脑梗死；溶栓术；尿激酶；抗凝治疗；早期

急性脑梗死是最常见的脑卒中类型，占全部脑卒中的60%～80%。治疗的关键在于早期开通闭塞的血管，根据《中国急性缺血卒中指南》建议，对发病6 h内的缺血性脑卒中患者，如不能使用rtPA可考虑静脉给予尿激酶，发病6 h内由大脑中动脉闭塞导致的严重脑卒中，且不适合静脉溶栓的患者，及发病24 h内由后循环动脉闭塞导致的严重脑卒中，且不适合静脉溶栓的患者，经过严格选择后可进行动脉溶栓。指南特别强调溶栓后还需抗凝治疗者，应推迟到溶栓24 h后开始。然而中华人民共和国食品药品监督局关于尿激酶的产品说明中明确指出，其“溶栓的疗效均需后继的肝素抗凝加以维持”，但未明确开始抗凝治疗的具体时间，即溶栓后24 h为抗凝治疗的真空期。临床工作中经常遇到急性脑梗死动脉溶栓患者，尽管早期效果非常满意，但术后数小时症状再次加重的情况也有出现，按照指南要求未超过24 h而不能予抗凝治疗，使患者永久丧失了康复的机会。指南对溶栓术后的抗凝治疗时间规定为24 h，而尿激酶产品说明中对后续抗凝治疗未明确说明，在要求紧跟指南的循证医学模式下，这种情况使临床工作者无所适从，故考虑尿激酶溶栓后是否可以早期予以抗凝治疗，并寻找其安全有效的证据，以维持尿激酶溶栓的效果，最大限度地挽救神经功能。笔者2007年2月—2013年10月对急性脑梗死患者予尿激酶溶栓治疗，并早期进行抗凝治疗，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1．1 临床资料 急性脑梗死患者经详细病史采集、查体及相关辅助检查明确诊断，符合1995年中华医学会第四届脑血管病学术会议修订的诊断标准[1]，且满足以下标准：发病时间在6 h以内；首次发病或既往有中风史但无神经功能缺损；血压低于220/120 mmHg；无全身严重并发症；近3个月无手术史、无出血及血小板、凝血功能异常。治疗中依病情使用降压、降脂、降糖、脱水剂等。将符合标准的入选患者随机分为治疗组和对照组。治疗组65例，男36 例，女29 例，年龄27岁～77 岁(60．56岁±17．31岁)；发病时间(3．47±1．25)h。伴发2型糖尿病41例，高血压病51例，高脂血症35例，冠心病28例。入院时神经功能缺损程度评分为(14．56±7．26) 分，日常生活能力(BI)评分(24．31±4．69)分。对照组61例，男33 例，女28例；年龄27岁～81 岁(63．24岁±15．84岁)；发病时间(3．63±1．32)h。伴发2型糖尿病37例，高血压病45例，高脂血症42例，冠心病18例。入院时神经功能缺损程度评分(13．28±6．87)分，BI 评分(25．21±4．12)分。两组患者在性别、年龄、发病时间、神经功能缺损程度评分、BI 评分等方面差异无统计学意义(P>0．05)，具有可比性。

1．2 治疗方法 根据《中国急性缺血卒中指南》建议[2]，溶栓适应症：对发病6 h内的急性缺血性脑卒中患者可考虑静脉溶栓。发病6 h内由大脑中动脉闭塞导致的严重脑卒中且不适合静脉溶栓的患者，发病24 h内由后循环动脉闭塞导致的严重脑卒中且不适合静脉溶栓的患者，经过严格选择后行动脉溶栓。具体方法：①静脉溶栓：尿激酶100万～150万单位，溶于生理盐水(100～200) mL，持续静脉滴注30 min。②动脉溶栓：采用Seldinger技术，经皮进行股动脉穿刺，进行数字减影血管造影(DSA)，明确梗阻血管，将导管置于梗阻血管侧的颈内动脉或椎动脉，缓慢注入(50～70)万单位尿激酶。每隔15 min进行一次血管造影复查，一旦梗阻血管再通，立即停止尿激酶的输注。术中每隔1 h监测ACT值，保持ACT不超过正常值的2倍。如果溶栓过程中发现出血倾向即刻停止溶栓术，24 h内复查颅脑CT。③抗凝治疗：溶栓术后每隔2 h监测ACT值，术后6 hACT值正常患者随机分为两组，治疗组给予低分子肝素钙5 000 U皮下注射，每日2次。对照组于溶栓术后24 h抗凝治疗，两组其他治疗相同。2周为1个疗程。

1．3 观察指标 依据美国国立卫生院卒中量表(NIHSS)及日常生活能力(Barthel指数 BI)评分标准，分别于治疗前、溶栓后1 h、溶栓术后3 h、溶栓术后6 h、溶栓后1 d、2 d、7 d、14 d评定，观察临床疗效。

2 结 果

2．1 两组治疗前后NIHSS评分 两组NIHSS分值符合正态分布，方差齐性检验无统计学意义。治疗前NIHSS分值两组差异无统计学意义(P>0．05)，治疗1周后两组神经功能缺损程度均较治疗前有明显改善，但治疗组与对照组比较无统计学意义，治疗2周后有统计学意义(P<0．01)。详见表1。

表1 两组治疗前后NIHSS评分(x±s) 分

2．2 两组治疗前后BI评分 两组患者BI分值符合正态分布，方差齐性检验无显著性。治疗前BI分值两组差异无统计学意义(P>0．05)，治疗组在治疗1、2周后与对照组比较有统计学意义(P<0．05)。详见表2。

表2 两组治疗前后BI评分比较(x±s 分

2．3 不良反应 治疗组脑出血3例，1例死亡，1例对症治疗稳定，1例转外科手术后好转。对照组脑出血2例，对症治疗好转。

3 讨 论

急性脑梗死是一类高发病率、高致残率、高病死率的疾病，其主要发病机制包括兴奋性氨基酸毒性作用、细胞内钙超载、活性氧(ROS)产生、一氧化氮( NO)失调控、炎症反应等，各个环节相互关联，相互促进，最终引起细胞坏死及凋亡[3]。急性脑梗死后早期血管再通和再灌注被广泛证明能够短期内恢复脑功能[4]，而各种血管再通的方法中，早期溶栓治疗是唯一经循证医学证实的最为有效的治疗方法，迅速开通闭塞脑血管，可减轻神经功能缺损症状[5]。

陈清棠教授开展国家“九五”攻关课题中，就已评价尿激酶对急性脑梗死的治疗效果及其安全性，结果疗效满意。2010年中国急性缺血性卒中诊治指南中也有对6 h内使用尿激酶静脉溶栓的推荐。尿激酶是一种非选择性溶栓剂，其可以直接作用于内源性纤维蛋白溶解系统，使纤溶酶原分子中的精氨酸560- 缬氨酸-561键断裂，产生纤溶酶，后者不仅能降解纤维蛋白凝块，亦能降解血循环中的纤维蛋白原、凝血因子Ⅴ和凝血因子Ⅷ等，发挥溶栓作用。本品还能提高血管ADP酶活性，抑制ADP诱导的血小板聚集，预防血栓形成。但其主要缺点是药效持续时间较短，半衰期为15 min[6]，其溶栓后的疗效均需后续的肝素抗凝加以维持。然《中国急性缺血卒中指南》[1]强调溶栓后需抗凝治疗者，应推迟到溶栓24 h后开始，即溶栓后24 h为抗凝治疗的真空期。

当动脉溶栓后，血管内血栓破碎向远端移行的过程中，栓子碎片很有可能造成微栓塞，即使主干通畅， 如若穿支未开放， 临床依然有症状无法缓解[7]。即血管再闭塞是影响溶栓疗效的一个不容忽视的问题 。考虑再闭塞能与术后抗凝和抗小板治疗强度不够有关， 也有可能与抗凝治疗的时间早晚有关。

如若在溶栓后24 h之内及早联合抗凝治疗，是否会有更好的效果呢？本结果显示，溶栓治疗1周后，对照组神经功能缺损程度(NIHSS评分降低2分，BI评分增加12分)较治疗前有所改善。同样，治疗组的神经功能缺损程度(NIHSS评分降低4分，BI评分增加19分)亦较治疗前有所改善；提示早期时间窗内溶栓治疗的有效性及必要性；治疗组与对照组相比较，神经功能缺损改善更为明显(P<0．05)；治疗2周后，对照组神经功能缺损程度较治疗前有所改善(P<0．01)。 溶栓后24 h之内联合抗凝治疗效果优于24 h以后序贯抗凝治疗，且对长期预后有明显改善。

急性脑梗死患者采用先溶栓后抗凝的序贯方法，密切监测ACT值，未增加严重不良事件发生。本研究临床指标及例数较少，需进一步扩大样本量。尿激酶与低分子肝素之间的相互作用也有待进一步研究。

[1] 中华医学会神经科分会．全国第四届脑血管病学术会议．各类脑血管疾病诊断要点[J]．中华神经科杂志，1996，29(6)：376-377．

[2] 中华医学会神经科分会．中国急性缺血性脑卒中诊治指南[J]．中华神经科杂志，2010，4：50；59；69．

[3] Suzuki S，Kurata A，Iwamoto K．Endovaseular surgery using stents forvertebral artery dissecting an eurysms and a review of the literature[J]．Minim Invasive Neurosurg， 2008， 51(4) ： 193-198．

[4] 郑天衡．王少石．急性脑梗死的血管再通治疗[J]．内科急危重症杂志，2012，18(12)：7-10．

[5] The national institute of neuorlogical disodrers and storke rt-PA storke study gorup Tisures plasminogen activator for acute ischemic stroke[J]．N Eng J Med，1999，333(24)：1581-1587．

[6] 杨献良．赵云．尿激酶治疗脑梗死的疗效观察[J]．中国实用神经疾病杂志， 2011，14(5)： 55．

[7] Schurnacher M， Yin L， Klich A，et al．Local intraarterial fibrinolysiswithout arterial occlusion[J]．Neuroradiology， 1999， 41(7)：530．

(本文编辑 王雅洁)

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