不同浓度尿激酶在PICC导管堵塞再通中的应用进展

沈国芹，黄建业

（海军军医大学第一附属医院，上海 200433）

经外周静脉置入中心静脉导管（peripherally inserted central cartheters，PICC）不仅可以帮助患者减轻反复穿刺的痛苦，还可减少化疗药物、高渗药物、强酸强碱性药物等对外周血管的刺激，此技术已广泛应用于临床。PICC 的留置时间通常为1 年，部分患者在导管留置期间可能会发生相关并发症，如导管堵塞[1-2]等。据文献研究，PICC 堵塞发生率约为21.3%[3]，导管堵塞会影响患者后期治疗进程，若处理不当终将导致非计划拔管等不良事件。临床中通常采用溶栓技术[4-5]疏通堵塞导管，使导管再通恢复有效使用功能。研究表明，尿激酶是我国目前处理导管堵塞的首选药物[6]，但其溶栓浓度尚无统一标准。本文通过对尿激酶溶栓优势，不同浓度尿激酶溶栓成功率、安全性及注意事项进行综述，以期为提高堵塞PICC 再通率，减少堵塞PICC拔管机率及相关医疗费用提供参考。

1 尿激酶在溶栓治疗中的优势

首先，尿激酶与阿替普酶溶栓效果一致。美国静脉输液护理学会（Infusion Nurses Society，INS）在2016版《输液治疗实践标准》[7]指出，当怀疑中心静脉通路装置（central venous access device，CVAD）疑似血栓性堵塞时，建议使用浓度为1 mg/mL 的阿替普酶进行溶栓。最新2021 版《输液治疗实践标准》[8]中，阿替普酶仍作为导管溶栓首选推荐，其它溶栓剂还包括重组尿激酶、瑞替普酶、替奈普酶等。Mendes 等[9]对PICC 堵塞患者进行溶栓治疗时发现，浓度为1 mg/mL的阿替普酶在120 min 内的有效溶栓率高于浓度为5 000 IU/mL的尿激酶的有效溶栓率（74% vs 17%，P＜0.05）。而Kennard 等[10]将浓度为1 mg/mL 的阿替普酶和浓度为5 000 IU/mL 的尿激酶进行比较，发现二者在对堵塞的血液透析导管进行溶栓时的溶栓成功率、导管留存率、不良事件发生率等方面差异无统计学意义（P＞0.05），提示尿激酶和阿替普酶在导管溶栓中的效果一致。其次，尿激酶相对阿替普酶价格更便宜。国内一支尿激酶注射剂（10 000 IU）价格约为29 元，仅为阿替普酶注射剂（20 mg）价格的1/61。从成本经济学角度考虑，在保证溶栓效果的同时，使用尿激酶注射剂还能减少患者医疗费用支出。且研究表明，英法等国家也普遍首选尿激酶作为溶栓剂进行堵塞导管溶栓[11]。

2 尿激酶溶栓的适应证和禁忌证

作为第一代主要溶栓药物之一，尿激酶可直接作用于内源性纤维蛋白溶解系统，使纤溶酶原催化裂解成纤溶酶，之后纤溶酶降解纤维蛋白原、凝血因子V和凝血因子Ⅷ等，使血栓溶解[12-14]。其主要适用于凝血功能正常且无出血活动倾向及近期未使用尿激酶溶栓治疗的患者，用药期间应加强对患者生命体征、凝血功能的观察以及注意有无出血倾向等[15]。消化道出血、颅内出血等急性出血性疾病者，凝血系统功能异常者及严重肝肾功能障碍者等应在病情改善后遵医嘱使用[15]。

3 尿激酶溶栓方法

尿激酶溶栓常见方法有3 种，包括三通负压溶栓法、注射器负压吸引法和经肝素帽注入法。其溶栓原理均是通过形成负压，使少量尿激酶被吸入PICC 导管内与栓子发生化学作用溶栓[16]。多项研究表明，尿激酶浓度和溶栓方法对堵塞导管再通率和再通时间均有影响，同时也影响患者满意度和护士操作舒适度[12-13,17-21]。曹芙蓉等[17]比较使用相同浓度尿激酶稀释液（50 000 IU/mL）的两种溶栓方法效果，发现三通负压溶栓法和经肝素帽注入法二者的导管再通率差异不明显（P＞0.05），但在提高患者舒适度和减少护士工作量方面，经肝素帽注入法优于传统三通负压溶栓法。梁玉芬[18]的研究结果发现，与三通负压溶栓法相比，经肝素帽注入法操作简单有效，且溶栓期间对患者活动不设限制，能有效提高患者满意度。国外临床也常用10 mL 空针抽取1～2 mL 5 000 IU/mL 尿激酶经负压法注入堵塞导管管腔用于CVAD 溶栓[10]。乔爱珍等[19]将使用注射器负压吸引法溶栓的患者作为观察组，使用三通负压溶栓法溶栓的患者作为对照组，研究结果发现两组患者堵塞导管再通率差异无统计学意义（96.15% vs 92.32%，P＞0.05），但观察组导管再通时间优于对照组[（26.88±18.30）min vs（79.52±74.35）min，P＜0.01]，同时其采用自制主观类比量表对护士感知操作的难度和手的疲劳感进行调查，发现观察组优于对照组（P＜0.01）。赵连英等[20]比较不同浓度尿激酶和不同溶栓方法对堵塞导管再通的效果，发现使用浓度为10 000 IU/mL 的尿激酶通过注射器负压吸引法溶栓与使用浓度为5 000 IU/mL 的尿激酶通过三通负压溶栓法溶栓相比，前者能有效提高溶栓效果（减少导管再通时间、降低医疗费用）、增强护士操作舒适感（采用乔爱珍等[19]自制主观类比量表），并且两组患者血清凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、纤维蛋白原含量差异比较均无统计学差异（P＞0.05）。王务萍等[21]在采用不同浓度尿激酶联合三通负压溶栓法进行溶栓的基础上，调整尿激酶在堵塞导管内的保留时间，发现浓度为10 000 IU/mL 的尿激酶对疏通完全性血栓堵塞导管的效果优于浓度为5 000 IU/mL 的尿激酶，且在48 h内尿激酶在堵塞导管内保留4 h再通管一次较2 h再通管一次的堵塞导管再通效果好。

4 尿激酶溶栓效果

4.1 尿激酶溶栓成功率目前，临床对于使用尿激酶进行堵塞导管溶栓的浓度尚无统一标准。美国肾脏病基金会肾脏病预后质量倡议（Kidney Disease Outcomes Quality Initiative，KDOQI）指南[22]指出，使用浓度为5 000 IU/mL 的尿激酶处理血透导管血栓性导管失功（导管失功定义为通过血管通路装置进行输注和抽血的能力丧失，是导致非计划性导管拔除的重要原因[16]）的有效率达70%～90%。《中国血液透析用血管通路专家共识（第2版）》[23]中建议：对形成血栓的透析用血管通路进行溶栓时的尿激酶浓度至少为5 000～10 000 IU/mL。安丰英等[24]采用6 000～7 000 IU/mL的尿激酶对18 例患者堵塞导管进行溶栓，发现溶栓再通率为100%，平均溶栓时间为50 min。王务萍等[21]采用2 mL 5 000 IU/mL 的尿激酶对对照组患者（n=20）堵塞导管进行溶栓，采用2 mL 10 000 IU/mL 尿激酶对观察组患者（n=20）堵塞导管进行溶栓，结果显示对照组的有效溶栓率低于观察组（70% vs 85%，P＜0.05）。薛萍等[13]研究发现，在堵塞导管中采用浓度为5 000 IU/mL、20 000 IU/mL 的尿激酶各0.6 mL 进行溶栓，导管再通率分别为85.4%、97.6%，再通时间分别为（98.7±2.9）min、（66.5±4.2）min，差异均有统计学意义（P＜0.05）。张爱华等［12］选择5 000 IU/mL 的尿激酶对发生PICC 堵塞的13 例患者进行溶栓治疗，发现导管再通率为0；随后将尿激酶浓度调整为10 000 IU/mL继续进行溶栓治疗，发现仅1 例患者因其导管堵塞时间短而溶栓成功（溶栓时间为1.5 h）；之后将尿激酶浓度调整为20 000 IU/mL，历时8～12 h 后，剩余12例患者导管均溶栓成功。综上所述，在一定范围内，尿激酶浓度越大，溶栓效果越好。但何时选择浓度更大的尿激酶对导管堵塞患者进行溶栓治疗目前没有统一标准。未来可针对尿激酶溶栓的时间和浓度进行定量研究以提高临床堵塞导管溶栓成功率、降低患者因导管长时间堵塞而导致的不良事件发生率。

4.2 尿激酶溶栓安全性活化部分凝血活酶时间、血浆凝血酶原时间是反映内外源凝血系统功能的指标[25]。纤维蛋白原是一种糖蛋白，是参与凝血和止血过程中的关键蛋白。尿激酶可以降解纤维蛋白原，长期使用会增加出血等不良事件的发生率。因此，使用不同浓度的尿激酶进行堵塞导管溶栓治疗对人体凝血系统是否产生影响是目前较为关注的研究热点。王务萍等[21]分别用浓度为5 000 IU/mL、10 000 IU/mL 的尿激酶对患有恶性血液病出现PICC 堵塞的患者进行溶栓治疗，发现患者活化部分凝血活酶时间和血浆凝血酶原时间在溶栓前后的变化不明显（P＞0.05）。赵连英等[20]研究也发现使用浓度为10 000 IU/mL、5 000 IU/mL的尿激酶对堵塞PICC 的患者进行溶栓治疗，患者溶栓前后血清血浆凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、纤维蛋白原值变化均不明显（P＞0.05）。究其原因，尿激酶在溶栓过程中，其首先与栓子横截面接触使栓子逐渐溶解，栓子在溶解的瞬间会通过负压等量交换使溶解的栓子形成的血液尿激酶稀释液吸入到空针当中，可能有极少量的尿激酶稀释液残留在血管内，尿激酶进入人体可通过循环被肝脏代谢，其在肝功能正常患者体内半衰期约为20 min，在肝功能不全患者体内半衰期会有所延长。因此，其对凝血系统几乎没有影响。但当尿激酶浓度继续增加时，是否对凝血功能造成影响还需进一步研究。

5 尿激酶溶栓的注意事项

使用尿激酶进行溶栓治疗属于医疗行为，应根据医嘱并在医生的指导下进行，并由经过培训的专业护理人员进行操作。研究表明，尿激酶对治疗新形成的血栓效果较好，而对形成时间较长的血栓疗效较差[26]。因此，医护人员应尽可能早地对导管堵塞患者进行溶栓治疗，且必须严格掌握尿激酶的适应证和禁忌证，使用尿激酶前后应对患者凝血功能进行测定。尿激酶现用现配，护理人员在进行溶栓治疗过程中要严格遵守无菌操作原则，防止发生感染，并告知患者保持卧位或坐位，避免大幅度活动，以免栓子脱落进入血管，引发一系列严重并发症（如静脉血栓、肺梗、脑梗等）。此外，时刻关注患者情况，避免意外发生，一旦堵塞导管再通，禁止再注入溶栓药物，需立即抽吸溶解物，并进行管腔冲洗和封管。

6 小结

尿激酶在堵塞CVAD 复通过程中发挥极其重要的作用，其使用浓度和方法均会对溶栓成功率和导管再通时间存在一定程度的影响。目前没有权威的指南或专家共识就尿激酶使用的最佳浓度和时间进行详细说明。在现有临床尿激酶使用普遍的背景下，在保证患者安全的前提下，聚焦尿激酶溶栓的使用浓度和时间，不仅有助于提升临床医护工作的工作效率，还有助于降低患者出现不良事件的发生率，为提升医院工作质量提供有价值的参考。