溶血磷脂酸水平在不稳定型心绞痛患者预后判定中的临床意义

张明玺，李志丹，杨波

论著·临床

溶血磷脂酸水平在不稳定型心绞痛患者预后判定中的临床意义

张明玺，李志丹，杨波

目的探讨溶血磷脂酸(LPA)对于不稳定型心绞痛(UA)患者预后判断的临床意义。方法2012年1月—2014年1月心血管内科收治新发UA患者69例，记录患者病史资料并进行相关实验室检查。UA患者出院后均进行为期6个月的常规随访。随访期间转归为非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)患者作为NSTEMI组(29例)，未发生不良转归患者为UA组(40例)。比较2组患者入院时各项危险因素的差异性，并使用logistic回归分析进一步提取独立危险因素，绘制相应指标的ROC曲线，计算曲线下面积(AUC)及约登指数(YI)。结果与UA组相比，NSTEMI组患者的LPA、平均动脉压(MAP)、心肺梗死试验危险评分(TIMI)、血小板(PLT)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、糖化血红蛋白(HbA1c)、纤维蛋白原(Fib)、心肌肌钙蛋白I(cTnI)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌红蛋白(MYO)等11项危险因素存在显著差异(P<0.05)，经多因素Logistic回归分析得出TIMI、LDL-C、HbAlc、LPA等4项指标是UA预后转归为NSTEMI的独立危险因素。其中LPA判定UA不良预后的AUC为0.730，其余3项指标联合判定UA不良预后的AUC为0.879，加入LPA后AUC增加至0.888。结论LPA水平可作为评判UA预后的独立敏感因素，其含量变化与UA患者6个月内进展至NSTEMI相关，将LPA纳入UA的诊疗体系以用于临床干预具有重要意义。

溶血磷脂酸；非ST段抬高急性冠状动脉综合征；不稳定心绞痛；非ST段抬高型急性心肌梗死

由于不稳定型心绞痛(UA)频繁发作可预警包括非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)在内的大多数心肌梗死，因此积极完善UA的早期诊断体系，对于及时识别高危患者、积极干预预后、降低NSTEMI发病率具有重要临床意义[1]。近年来关于溶血磷脂酸(LPA)的研究备受关注[2]，LPA主要来源于活化的血小板，在血栓形成的早期阶段由活化的血小板释放入血，可正反馈性激活血小板，引起血小板聚集、促进血栓形成，因此LPA含量可能与非ST段抬高急性冠状动脉综合征(NSTE-ACS)的病情变化具有显著关联性。鉴于此，本研究拟开展相关试验以检验LPA对于UA的评判价值及临界值，并将该指标与心肌梗死的常见危险因素进行对比以验证其关联性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2012年1月—2014年1月我院心血管内科收治新发NSTE-ACS患者69例，男43例，女26例，年龄20～70(54.1±8.5)岁。依照随访的结果，将患者分为UA组(40例，未见不良预后转归)及NSTEMI组(29例，出现不良预后转归)。2组临床资料见表1。本研究符合赫尔辛基宣言及中国临床试验研究相关法律法规，并获取我院伦理委员会审核批准，患者入选前均已签署或授权家属签署知情同意书。

1.2 纳入标准 (1)NSTE-ACS诊断标准：均符合中华医学会心血管病学分会于2012年发布的“非ST段抬高急性冠状动脉综合征诊断和治疗指南”标准[3]：典型的胸痛持续时间≥30 min，心电图示≥2个相邻导联ST 段水平型或下斜型压低≥0.1 mV或T 波倒置≥0.1 mV，血清心肌标记物阳性。(2)排除标准：①进展至终末期心力衰竭、恶性心律失常、严重动脉瓣膜疾病；②陈旧性心肌梗死；③体质量指数(BMI)≥32.00 kg/m2；④年龄≥80岁；⑤顽固性高血压患者，平均动脉压(MAP)≥160 mm Hg，常规药物无法控制；⑥无法正常言语交流的患者；⑦孕妇及围产期妇女；⑧恶性肿瘤、结核等消耗性疾病。(3)剔除标准：①刻意隐瞒病史资料者；②近期未能按照治疗方案规律服药治疗基础疾病者；③近期突发其他疾病致疗程中断者；④其他不可抗力因素致患者退出研究。

1.3 观测方法 所有新发UA患者入院后均迅速完善基本资料：性别、年龄、吸烟史、饮酒史、家族冠心病遗传史等；询问患者是否有长期服用β-受体阻滞剂、他汀类、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、阿司匹林等冠心病药物的相关用药史，并行18导联床旁心电图检查，记录心电波形。进一步观测：(1)记录患者的身高、体质量并计算BMI；(2)患者均于清晨空腹状态下、未服用任何血管活性药物时，测定血压2次并计算MAP，同时测定双下肢踝动脉与双上肢肱动脉的收缩压并计算踝—臂—指数(ABI)；(3)根据患者年龄是否≥65岁、冠心病危险因素是否≥3项、既往是否有冠心病病史、心电图ST段是否抬高≥0.05 mV、24 h内是否发作濒死感心绞痛、7 d内是否服用阿司匹林、心肌肌钙蛋白(cTnI)是否升高等7项变量进行评分，累计各项评分之和得出心肌梗死溶栓试验危险评分(TIMI)[3]。 患者均于入院后8 h内经肘静脉抽血4～5 ml，置于抗凝管内混合10～15 min，于4℃环境下使用离心机以3 000 r/min行高速离心处理，分离提取血清置入EP管内，存入-70℃低温冰箱中待检，全过程禁止标本的反复加热及冻融。(1)采用Elecsys-2010免疫分析仪(德国Roche公司)，以酶联免疫吸附法测定LPA，以化学发光法测定cTnI、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌红蛋白(MYO)。(2)采用Synchronic-Lx20全自动生化分析仪(美国Beckman Coulter公司)，以酶偶联比色法测定总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，以葡糖糖氧化镁法测定空腹血糖(FPG)，以免疫抑制比浊法测定D-二聚体(D-D)、糖化血红蛋白(HbAlc)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)，以直接测定法测定低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。(3)另取静脉血标本2 ml，使用LH-750全自动血液分析仪(美国Beckman Coulter公司)测定血小板(PLT)；(4)使用CA-1500 STA Compact全自动凝血仪(法国Stago公司)测定血浆纤维蛋白原(Fib)、凝血酶原时间(PT)。

1.4 随访方法 对所有UA患者出院后均进行为期6个月的常规随访，记录患者院外的预后转归情况。随访截止时间为2014年7月1日；随访的终点事件定义为随访期间发生NSTEMI或随访结束时仍未发生NSTEMI；随访方式包括电话和门诊。

1.5 统计学方法 采用SPSS 18.0软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以率(%)表示，组间比较采用χ2检验。运用逐步Logistic回归法进行多因素回归分析以进一步提取独立危险因素。采用受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线评价独立危险因素用于诊断UA的价值，计算ROC曲线下面积(AUC)，进一步计算最佳灵敏度及特异度。本研究内设定AUC 0.5～0.7时诊断价值较低，AUC 0.7～0.9时诊断价值中等，AUC>0.9时诊断价值较高[4]。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 组间基本资料比较 与UA组比较，NSTEMI组患者的MAP、TIMI、PLT、TG、LDL-C、HbAlc、Fib、C-TNI、CK-MB、MYO、LPA显著升高(P均<0.05)，余指标差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组患者临床资料比较

2.2 Logistic回归分析 根据单因素分析结果，采取逐步引入法，以组别为因变量，以组间单因素比较存在显著差异性的指标为自变量，采用逐步向前法建立Logistic回归方程。结果显示TIMI、LDL-C、HbAlc、LPA等4项变量进入最终回归模型。见表2。

表2 多因素Logistic回归分析结果

2.3 UA预后转归的评判价值 以灵敏度为纵坐标，以误诊率即1-特异度为横坐标，绘制相应危险因素的ROC曲线以验证UA 6个月内转归为NSTEMI的预测效能，并绘制联合检测多项危险因素的ROC曲线：(1)LPA用于判定UA预后转归的AUC=0.730(P<0.05, 95%CI 0.704～0.806)、约登指数(YI)=0.5162、Threshold=4.91 μmol/L，见图1；(2)联合测定TIMI、LDL-C、HbAlc3项指标判定UA预后转归的AUC=0.879(P<0.05, 95%CI 0.817～0.892)、YI=0.7257，见图2；(3)将LPA纳入上述检测体系，4项危险因素联合判定UA预后转归的AUC=0.888(P<0.05, 95%CI 0.832～0.929)、YI=0.7939，见图3。各项危险因素的ROC曲线相关指标见表3。

表3 各项危险因素的ROC曲线相关指标

图1 LPA评判UA患者预后转归ROC曲线

图2 TIMI+ LDL-C+ HbAlc评判UA患者预后转归ROC曲线

图3 TIMI+ LDL-C+ HbAlc+LPA评判UA患者预后转归ROC曲线

3 讨 论

NSTE-ACS患者通常存在多部位冠状动脉易损粥样斑块，与稳定斑块相比，易损斑块纤维帽较薄、脂核大、富含炎性细胞和组织因子，其病理生理基础主要为冠状动脉易损粥样斑块破裂、糜烂，致凝血—抗凝系统、纤溶—抗纤溶系统之间的动态平衡被破坏，致急性血栓形成[5]。NSTE-ACS患者由于各项危险因素的侵袭，如单核巨噬细胞分泌的蛋白酶消化纤维帽[6]；斑块内T淋巴细胞通过合成γ-干扰素抑制平滑肌细胞分泌间质胶原，致使斑块纤维帽变薄；动脉血管壁压力过大、血流对斑块表面的冲击[7]；冠状动脉血管痉挛、心动过速时心室过度收缩所产生的剪切力等，均能诱发易损斑块，尤其是冠状动脉管壁交界处的斑块破裂[8]，引起冠脉血流急骤减低，心肌细胞严重缺血。UA与NSTEMI具有共同的病理生理学基础和危险因素[9]，UA频繁发作更是急性心肌梗死尤其是NSTEMI发作的预警信号，积极完善UA的早期诊断体系，对于及时识别高危NSTE-ACS患者、积极干预预后、降低NSTEMI发病率具有重要临床意义[10]。对于UA患者而言，理想的评判预后标志物应同时具备以下优点：灵敏度和特异度俱佳、有助于疾病分级分期、检测便捷、无创或微创检测、易于重复、成本低廉[11]。由于动脉弹性检测具有完全无创、操作简便、可重复性好、结果稳定、价格便宜等优点，因而积极开展该项检查，有助于尽早发现尚无临床症状的ACS患者，为及时干预UA的预后转归提供客观依据，其重要性不容忽视。

LPA是具有细胞间信号传导作用的脂类小分子物质，通过G蛋白受体介导的信号传导通路发挥生物学效应[12]。血液中LPA主要来源于活化的血小板，凝血过程启动时血小板受到凝血酶活化产生LPA，释放入血的LPA又可正反馈进一步促进血小板聚集[13]，并调节血小板与可溶性纤维蛋白原受体结合，促使纤维蛋白原进一步水解为纤维蛋白，促进凝血进程[14]。LPA对于血栓形成的链式反应初始阶段具有重要调控作用，LPA含量过高表明血液中易于形成血小板聚集颗粒，从而预警高凝状态的出现。

本文通过对比UA与NSTEMI之间各项危险因素的差异性，发现其中11项指标具有显著差异性。通过Logistic回归分析，筛查出TIMI、LDL-C、HbAlc、LPA是进一步影响UA病理进程的独立敏感因素。通过绘制上述因素的ROC曲线，得知LPA判定UA患者6个月转归为NSTEMI的AUC为0.730，说明单项指标检测对UA预后即具有良好的评估价值。此外，联合其余3项指标判定UA不良预后的AUC为0.879，加入LPA后AUC增加至0.888，较未加入之前显著升高，亦进一步凸显了LPA对于UA预后的早期评估价值。

综上所述，LPA水平可作为评判UA预后的独立危险因素，其水平变化对于UA进展至NSTEMI息息相关，将其纳入UA的诊疗体系以用于临床干预具有重要意义。但本研究的样本例数偏低，且缺乏同一患者的自身对照研究，下阶段需要进行多中心、大样本研究以进一步验证本次研究结果。

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Theclinicalsignificanceoflysophosphatidicacidinpredictingprognosisofunstableangina

ZHANGMingxi*,LIZhidan,YANGBo.

DepartmentofCardiology,TheFirstHospitalofDanjiangkou,HubeiProvince,Danjiangkou442700,China

ObjectiveTo investigate the significance of lysophosphatidic acid (LPA) in predicting prognosis of patient with unstable angina pectoris (UA).MethodsFrom 2012 January to 2014 January,69 patients in department of cardio-logy with new onset of UA were enrolled; history data of the patients and related laboratory examination were recorded. After discharge from hospital, UA patients were routine follow-up of 6 months. During the follow up, non ST segment elevation myocardial infarction (NSTEMI) patients were enrolled as NSTEMI group (29 cases), no adverse outcome patients as UA group (40 cases). Differences of various risk factors during admission were compared between the 2 groups, and use logistic regression analysis to further extract the independent risk factors, ROC curve of the corresponding index were illustrated, area under the curve (AUC) and Youden index (YI) were calculated.ResultsCompared with UA group, patients in the NSTEMI group’s LPA, mean arterial pressure (MAP), heart and lung infarction risk test score (TIMI),platelet(PLT),three glycerol (TG), low density lipoprotein (LDL-C), glycosylated hemoglobin (HbA1c), fibrinogen (Fib), cardiac troponin I (cTNI), creatine kinase isoenzyme (CK-MB), myoglobin (MYO), LPA and other 11 risk factors were significant different (P<0.05), multivariate Logistic regression analysis showed that TIMI, LDL-C, HbA1c, LPA were independent risk factors for UA changed to NSTEMI. The AUC of LPA to predict UA poor prognosis was 0.730, the AUC of remaining 3 indicators combination to predict the poor prognosis of UA was 0.879,AUC increased to 0.888 after combined with LPA.ConclusionLPA levels can be used as independent sensitive factor to predict the prognosis of UA, the content changes of it is related to UA patients recent 6 months of progression to NSTEMI, LPA included into the UA diagnosis system has important significance for clinical treatment.

Lysophosphatidic acid; Non ST elevated acute coronary artery syndrome; Unstable angina ; Non ST elevated acute myocardial infarction

442700 湖北省丹江口市第一医院心血管内科(张明玺、李志丹)； 430060 武汉大学人民医院心血管内科(杨波)

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.11.001

2014-09-03)