骨化三醇治疗对糖尿病肾病维持性血液透析患者心脏结构、功能的影响

韩英，龚艳晖，王瑞鑫，严跃红，江雁琼，张凤玲，黄莹，黄爱群，张少峰

论著·临床

骨化三醇治疗对糖尿病肾病维持性血液透析患者心脏结构、功能的影响

韩英，龚艳晖，王瑞鑫，严跃红，江雁琼，张凤玲，黄莹，黄爱群，张少峰

目的研究骨化三醇治疗对糖尿病肾病(DN)维持性血液透析患者心脏结构和功能的影响。方法41例DN维持性血液透析患者接受骨化三醇治疗(0.25 μg口服，每天1次)共24周,观察治疗前后血清25(OH)D3、25(OH)D2、脑钠肽(BNP)、甲状旁腺素(iPTH)、Ca2+水平、QT离散度/校正的QT离散度(QTd/QTcd)、左心房内径(LAD)、左心室舒张末期内径(LVEDD)、左心室后壁舒张期厚度(LVPWDT)、室间隔舒张期厚度(IVSDT)、左室射血分数(LVEF)及舒张早期和舒张晚期二尖瓣口最大血流速度之比(E/A)等的变化并对比分析。结果治疗后,血25(OH)D3及血Ca2+水平明显上升，BNP、 iPTH水平明显下降, QTd及QTcd明显缩短，LVEDD、 LVPWDT、 LAD、 IVSDT、LVEF、E/A均有明显改善(P<0.01，P<0.05)； 25(OH)D3与血BNP、iPTH、QTd、QTcd、LAD、LVPWDT、IVSDT、LVEDD均呈负相关，(r=-0.39，r=-0.49，r=-0.65，r=-0.66，r=-0.48，r=-0.49，r=-0.50，r=-0.52，P<0.05，P<0.01)，与LVEF及E/A呈正相关(r=0.47，r=0.46，P<0.01)。结论25(OH)D3治疗可改善DN维持性血液透析患者的心脏结构和功能，减轻心室肌复极不同步性及不稳定性。

糖尿病肾病；25(OH)D3；维持性血液透析；心脏结构；心脏功能

慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)患者普遍存在维生素D 缺乏,越来越多的证据显示， 除了对于骨和矿物质代谢的作用外，维生素D对于CKD 患者的心血管疾病和预后转归也至关重要[1],维生素D缺乏是导致维持性血液透析患者心肌肥厚和心功能衰竭的重要危险因素[2]，本研究通过对糖尿病肾病维持性血液透析患者补充骨化三醇，探讨其对此类患者心脏结构和功能的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2012年1月—2013年8月我院及广州医学院第二附属医院收治的糖尿病肾病维持性血液透析患者41例， 其中男25例，女16 例，平均年龄(65.3±11.6) 岁，病程8～30年；透析龄(45.30±34.29)个月，糖化血红蛋白(HbA1c)在(6.48±1.10)%,其中并发高血压病22例。所有病例肾小球滤过率GFR均<10 ml/(min·1.73m2)。患者均知情同意。

1.1.1 诊断标准： 糖尿病患者符合1999年WHO糖尿病诊断标准，糖尿病肾病诊断根据《希氏内科学》第19版诊断和分型标准[3]。

1.1.2 纳入标准： 患者每周3次规律血液透析,透析龄>2个月,病情平稳,无容量负荷及血压、血糖、血脂明显波动。血Ca2+≤2.54 mmol/L,血P3+≤1.78 mmol/L,且Ca2+×P3+≤ 55(mg/dl)2，近2个月未服用活性维生素D3。

1.1.3 排除标准: (1)严重心脑血管并发症; (2)严重感染，(3)对药物不能耐受或过敏者。

1.2 治疗方法 所有病例行常规碳酸氢盐血液透析治疗,每周2 ～3次 ,每次治疗 4～ 5 h,采用聚甲基丙烯酸甲酯膜血液透析器,膜面积1.3～1.6 m2，随访期间透析医师可根据患者临床情况调整透析处方。所有患者口服骨化三醇0.25 μg,每天1次，治疗24周。

1.3 观察指标

1.3.1 血生化指标： 所有患者在治疗前后检测基础血清25(OH)D2和25(OH)D3水平、血清脑钠肽(BNP)、血脂、血糖、肾功能等生化指标水平。肾功能、电解质、血脂、糖化血红蛋白(HbA1c)等检测由本院生化室采用德国Roche公司的P800全自动生化分析系统，全段甲状旁腺激素(iPTH)采用化学发光法测定，BNP采用酶联免疫吸附试验法测定。

1.3.2 心电图及心功能指标： 治疗前后监测心电图，用彩色多普勒超声心动图进行心脏结构和功能的测定，观察其治疗前后Q-T间期离散度、左心房内径(LAD)、左心室舒张末期内径(LVEDD)、左心室后壁舒张期厚度(LVPWDT)、室间隔舒张期厚度(IVSDT)、左室射血分数(LVEF)及舒张早期和舒张晚期二尖瓣口最大血流速度之比(E/A)等的变化。LVEF<50%诊断为左室收缩功能减退,E/A<1诊断为左室舒张功能减退，心脏彩超采用德国SIEMENS公司AcusonSequoia512心脏彩色普勒超声仪。

1.4 统计学方法 采用SPSS 17.0统计学软件。计量数据以均数±标准差表示，采用t检验；计数资料采用χ2检验,相关分析采用Pearson相关法。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 主要生化及心电图指标变化比较 至随访结束，患者死亡2例。与治疗前比较治疗后血25(OH)D3、血Ca2+明显上升,BNP、iPTH、QTd、QTcd明显降低，差异有统计学意义(P<0.01，P<0.05)，而 25(OH)D2差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2 心脏结构、功能指标变化比较 治疗后各项指标均较治疗前明显改善(P<0.01)。见表2。

2.3 相关性分析 患者25(OH)D3与血BNP (r=-0.39)、iPTH(r=-0.49)、QTd(r=-0.65)、QTcd(r=-0.66)、LAD(r=-0.48)、LVPWDT(r=-0.49)、IVSDT(r=-0.50)、LVEDD(r=-0.52)等均呈负相关(P<0.05，P<0.01)。25(OH)D3与血LVEF(r=0.47)、血E/A (r=0.46)均呈正相关(P<0.01)。

表1 患者治疗前后血生化及心电图指标变化比较

注：与治疗前比较，aP<0.05，bP<0.01

表2 患者治疗前后心脏结构、功能指标变化比较

注：与治疗前比较，aP<0.01

3 讨 论

国外研究对维持性血液透析患者经维生素D治疗和未经治疗者进行了比较：接受维生素D治疗者心脏彩超显示心脏舒张功能得到了改善，且减少了左室间隔和后壁的厚度[4]。本文研究结果表明,每日口服骨化三醇0.25 μg,治疗24周后, 随着血清25(OH)D3水平明显上升， iPTH水平明显下降, MHD 患者心脏形态学指标包括LVEDD、 LVPWDT、 LAD、 IVSDT、LVEF、E/A均有明显改善, 25(OH)D3与血iPTH、LAD、LVPWDT、IVSDT、LVEDD均呈负相关，与LVEF及E/A呈正相关。提示25(OH)D3治疗可明显改善 MHD 患者的 LVH, 且这一作用与其抑制 PTH 分泌、 纠正继发性甲状旁腺功能亢进有关。此外, 活性维生素D3制剂治疗可改善MHD 患者的胰岛素抵抗和糖耐量异常,从而改善因此而引起的心肌损害[5]。

维生素D对心脏保护作用的机制尚不明确，钟波等[6]研究发现,在维持性血液透析患者中使用1,25-(OH)2D3能显著改善患者预后,降低源于心血管疾病死亡的危险性。其保护心血管疾病的机制存在以下几种解释:(1)调节肾素—血管紧张素系统。(2)抑制心肌肥厚和心肌细胞增殖。(3)抗炎、抗动脉粥样硬化和血管保护作用。研究表明,1,25-(OH)2D3对大动脉内皮细胞有保护作用,能经免疫细胞的VDR介导而发挥免疫调节作用,抑制巨噬细胞活性,减少动脉粥样硬化的发生。1,25-(OH)2D3对血管平滑肌细胞存在双向影响,即1,25-(OH)2D3缺乏或超负荷均能刺激血管平滑肌细胞增殖,因此1,25-(OH)2D3剂量以及血浆浓度能广泛影响动脉血管的功能[7]。

研究证实在糖尿病肾病维持性血液透析患者中常见维生素D缺乏和不足；维生素D缺乏可加剧心室肌复极不同步性及不稳定性[8]。BNP可较好地反映心功能变化，是预测心血管事件及死亡的危险因子[1]，而QT离散度反映的是心室肌复极的不同步性以及不稳定性的程度，QTd/QTcd增加提示发生恶性室性心律失常或心源性猝死的可能性增加。本研究发现25(OH)D3与BNP、QTd及QTcd均呈负相关，随着血清25(OH)D3水平明显上升，BNP水平明显下降,QTd及QTcd明显缩短。提示25(OH)D3治疗在明显改善糖尿病肾病维持性血液透析患者心功能的同时，减轻心室肌复极不同步性及不稳定性。

近10多年来，因高效液相色谱法(HPLC法)和液相色谱—质谱法(LC-MS法)已能精确区分且定量测定维生素D2和维生素D3，故已有一些研究通过测定补充维生素D2和维生素D3后提高或维持血清25(OH)D2和25(OH)D3浓度的能力发现，维生素D3的作用优于维生素D2[9～12]。研究发现维生素D3提高和维持血清25(OH)D3浓度的能力比维生素D2强约87%，维生素D3存储维生素D的能力比维生素D2强2～3倍[13]。且血浆中维生素D2代谢产物与维生素D结合蛋白(DBP)所结合的量比维生素D3少，维生素D2具有非生理代谢和半衰期较短的特性。不管是口服还是肌注，补充维生素D3提高的血清25(OH)D3水平几乎等于补充2倍量的维生素D2所提高的25(OH)D3水平。因此，维生素D3是治疗维生素D缺乏首选的补充剂。

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Effectof25(OH)D3oncardiacstructureandfunctionindiabeticpatientswithmaintenancehemodialysis

HANYing*,GONGYanhui,WANGRuixin,YANYuehong,JIANGYanqiong,ZHANGFengling,HUANGYing,HUANGAiqun,ZHANGShaofeng.

*DepartmentofInternalMedicine,theFifthAffiliatedHospitalofGuangzhouMedicalUniversity,Guangzhou510070,China

YANYuehong,E-mail:yyh686@126.com

ObjectiveTo investigate the effect of 25(OH) D3in the treatment of diabetic nephropathy (DN) with maintained hemodialysis patients’ cardiac structure and function.MethodsForty-one patients undergoing 25 (OH) D3treatment for DN maintenance hemodialysis (0.25 μg orally,once a day) for 24 weeks, observe and compare before and after treatment, serum 25 (OH) D3, 25 (OH) D2, brain natriuretic peptide (BNP), parathyroid hormone (iPTH),Ca2+level, QT dispersion/corrected QT dispersion (QTd/QTcd), left atrial diameter (LAD), left ventricular end diastolic diameter (LVEDD), left ventricular posterior wall thickness (LVPWDT), diastolic ventricular septal diastolic thickness (IVSDT), left ventricular ejection fraction (LVEF) and diastolic early and late diastolic mitral valve maximum blood flow velocity ratio (E/A).ResultsAfter treatment, blood 25(OH)D3and blood Ca2+levels increased obviously increased, BNP, iPTH levels were decreased, QTd and QTcd significantly shortened, LVEDD, LVPWDT, LAD, IVSDT, LVEF, E/A were obviously improved (P<0.01,P<0.05); 25(OH)D3was negatively correlated with blood BNP, iPTH, QTd, QTcd, LAD, LVPWDT, IVSDT, LVEDD(r=-0.39,r=-0.49r=-0.65,r=-0.66,r=-0.48,r=-0.49,r=-0.50,r=-0.52,P<0.05,P<0.01), 25(OH)D3was positively correlated with LVEF and E/A (r=0.47,r=0.46,P<0.01).ConclusionIt demonstrated that the 25 (OH) D3could improve the cardiac structure and function of DN maintenance hemodialysis patients, reduce ventricular repolarization asynchrony and instability.

Diabetes nephropathy; 25 (OH)D3;Maintenance hemodialysis;Cardiac stracture；Cardiac function

广东省医学科学技术研究基金面上项目(No.WSTJJ201112034401061970081018249)

510700 广州医科大学第五附属医院内科(韩英、龚艳晖、王瑞鑫、严跃红、江雁琼、张凤玲、黄爱群)； 510260 广州 医科大学第二附属医院内科(黄莹)； 510000 广州市荔湾区第三医院内科(张少峰)

严跃红，E-mail:yyh686@126.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.11.010

2014-07-29)