IgG4相关性消化疾病的研究进展

朱晓斐 邹多武

IgG4相关性疾病是一种新认识的纤维炎性疾病，其特征是肿块样病灶、以IgG4阳性浆细胞为主的致密的淋巴浆细胞的浸润、受累组织呈轮辐状纤维化，通常伴有血清IgG4升高。自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis, AIP)被认为是一种IgG4相关性系统性疾病[1]，最早是由Yoshida等[2]在1995年提出，之后AIP及其发病机制相似的疾病逐渐被确立为一种独特的疾病谱。IgG4相关性消化疾病多数以AIP为基础病变，同时可伴有胆管、胆囊、肝门区等受累[3-4]，其相关疾病包括自身免疫性胰腺炎、IgG4相关性硬化性胆管炎(IgG4-sclerosing cholangitis, IgG4-SC)、IgG4相关性涎腺炎(IgG4-associated sialadenitis, IgG4-AS)、IgG4相关性自身免疫性肝炎(IgG4 associated autoimmune hepatitis, IgG4-AIH)等。AIP典型的病理表现为大量CD4+或CD8+T细胞及IgG4阳性浆细胞浸润、导管旁及小叶间纤维化，多呈轮辐状纤维化，同时，炎性细胞还侵犯神经周围区域，导致胰管狭窄及胰腺静脉发生闭塞性静脉炎。

一、IgG4相关性消化疾病的发生机制

1．诱发机制：部分研究证明IgG4相关性消化疾病存在基因易感性，其中HLA的DRB1*0405血清型和DQB1*0401血清型增加日本人 IgG4相关性消化疾病的发病风险，而缺少天门冬氨酸的DQβ1-57与韩国人IgG4相关性消化疾病复发相关[5-6]。此外，分子模拟机制在IgG4相关性消化疾病诱发中也有一定作用。Guarneri等[7]发现人类碳酸酐酶Ⅱ与幽门螺杆菌α-碳酸酐酶存在同源性。该同源片段包含了HLA分子DRB1*0405结合模体。同时，该同源片段还存在于幽门螺杆菌的纤溶酶原和人类泛素蛋白连接酶E3成分n-识别蛋白，此蛋白表达于胰腺腺泡细胞中[8]。该研究发现大部分AIP患者有针对幽门螺杆菌的纤溶酶原的抗体，而此种抗体可通过分子模拟，作为自身抗体直接靶向胰腺腺泡细胞[8]。

2．发病机制：IgG4相关性消化疾病的发病机制与多种免疫细胞、免疫途径相关，包括Th1细胞和Th2细胞免疫应答、调节性T细胞作用等。当产生上述诱导因素后，即激活免疫反应。研究发现AIP的早期炎症反应以Th1细胞为主要效应细胞[9]。同时外周以Th1细胞免疫为主[10]，局部以Th2细胞免疫为主[11]。Th1细胞分泌IL-2、TNF-α、IFN-γ等促进细胞免疫，诱发炎症[12]。Th2细胞分泌IL-4、IL-5、IL-10、IL-13，促进体液免疫及变态反应，活化嗜酸粒细胞及B细胞，分泌大量IgE及抗体[13-14]。当炎症反应过度放大时，机体即会产生抗炎反应。Miyoshi等[15]证实在AIP患者中，记忆性调节性T细胞显著增加，分泌TGF-β和IL-10，抑制AIP的炎症反应。前者促进组织纤维化，后者诱导B细胞产生大量IgG4，所以IgG4在AIP中发挥抗炎作用。

AIP的发病机制决定了其临床表现、病理特征及治疗措施，因此对于发病机制的研究是深入了解疾病的关键。目前对于AIP发病机制的研究，仅发现T辅助细胞相关途径，其他细胞水平的途径有待商榷。此外，在T辅助细胞参与的途径中，相关的细胞信号转导通路尚未阐明。因此对于发病机制的研究，仍有巨大的研究空间。

二、IgG4相关性消化疾病

1．AIP：AIP最常见或首发症状多为阻塞性黄疸，多表现为波动性黄疸，可能的原因在于AIP致胰头局限性肿大而压迫胆总管，或AIP侵犯胆管，引起IgG4-SC而致胆总管狭窄，同时可伴有腹痛或背部放射性痛、体重减轻或厌食等[16]。糖尿病是较常见的并发症，尤其好发于2型AIP[4]。因胰腺外分泌功能减退而致腹泻并不常见，但分泌试验提示AIP多伴有轻度至中度外分泌功能损伤[17]。此外，还可伴有胰腺外表现，如涎腺或泪腺肿大，因腹膜后纤维化或间质性肾炎、肾积水致腰痛，因肺部病灶致呼吸道症状等。

AIP最普遍的特点是血清IgG4高水平，但不是所有患者均出现血清IgG4升高[5]。在疾病诊断方面，Masaki等[18]研究认为血清IgG4>135 mg/dl作为诊断的最佳截断值，其敏感性和特异性分别为97.0%和79.6%；IgG4/IgG最佳诊断的截断值为>80%，其敏感性和特异性分别为95.5%和87.5%。而Ryu等[19]和Chari等[20]则认为IgG4的最佳截断值为140 mg/dl，前者研究中的敏感性为68%，后者为81%。在判断疾病严重程度上，随着IgG4水平升高，胰腺外病灶也随之增加[21]，同时黄疸发生率显著升高、胰腺病变显著加重[22]。在疗效评估方面，Kamisawa等[23]研究表明，182名患者接受激素治疗后，其中115名患者(63%)IgG4仍处于原水平。在IgG4水平持续升高的患者中，仍有少数患者疾病得到缓解，30%患者出现疾病复发。然而，有10%患者虽IgG4水平正常但疾病仍复发。由此，就实验室检查而言，IgG4对于AIP诊疗的判断和监测具有一定价值，但其对于临床工作的指导，仍需要进一步的研究去阐明IgG4在AIP发病过程中的作用以及在细胞、分子和基因水平上激素治疗对IgG4的影响。此外，将IgG4作为AIP预后的预测指标，如AIP的转归，包括癌变或复发等，尚缺乏长期随访的研究。

胰腺弥漫性肿大以及胰管轮廓消失是AIP的典型影像学表现。在T1加权成像上，受累的胰腺与肝脏相比信号降低，同时由于纤维炎性病变累及胰周脂肪组织，其在CT上呈低密度影，而在T2加权成像上呈低信号影，包裹胰腺[24]。在超声中，低回声胰腺实质内可见散在高回声区域[24]。此外，主胰管不规则的狭窄(管腔直径<3 mm)也是AIP的特征[25]。对于胰腺外病变，内镜超声可显示胆囊壁或肝外胆管壁增厚[26]，同时门脉狭窄以及胰周动脉受累也是常见表现[27]。由于AIP的病理特征，尤其是节段性病变，通常表现为肿块型病灶，因此，AIP与胰腺癌的鉴别就至关重要，一旦误诊即可导致胰腺癌的治疗延误或AIP的过度治疗。除典型表现外，AIP的表观弥散系数显著低于胰腺癌及正常胰腺的表观弥散系数。当表观弥散系数取1.093×10-3mm2/s为截断值时，有助于鉴别AIP及胰腺癌[28]。在18F-FDG-PET中， AIP患者的标记物的最大标准摄取值为5.2，而在胰腺癌中，仅有极少数患者的标记物的最大标准摄取值超过5.2，同时胰腺外病灶(如淋巴结和肿大的唾液腺)FDG的异常高摄入，强烈提示AIP[29]。目前对于AIP的影像学特点的认识，仅停留在由果至因，由本质看表象，尚未形成对于其影像学特点系统性的认识，同时缺乏对照试验，筛选出有诊断意义的影像学表现及高敏感的影像学检查方法仍需进一步的研究。

AIP的诊断依赖于临床表现、实验室检查、影像学检查及病理活检。日本在2002年提出“AIP的诊断标准”，并在2006年修订[30]。此标准将影像学作为必备条件，包括了影像学示胰腺肿大和主胰管不规则狭窄；实验室检查示血清γ球蛋白、IgG和IgG4水平升高，伴或不伴自身抗体；病理示淋巴浆细胞性浸润及胰腺纤维化。2006年韩国在此基础上，将“激素反应”加入制定的标准中，将“对激素治疗有效”提高至重要地位[31]。此后，日本和韩国在2008年协商后推出了AIP的亚洲诊断标准，将试验性激素治疗作为可选择性标准慎重列出，并因γ球蛋白特异性较低而剔除[32]。美国梅奥诊所基于日本标准，将“对激素治疗敏感”及“其他器官的受累”加入AIP的诊断标准[33]。他们认为细针穿刺病理活检是诊断AIP的金标准，因此更强调组织学诊断的重要性。同时该标准在2009年也再次修订[20]。对于疑似AIP，可进行2周激素诊断性治疗，期间必须严密监测病情变化，定期复查血清学及影像学检查，若激素治疗无效，需考虑胰腺癌[34]。

对于AIP的诊断标准，也仅仅基于目前的研究，其敏感性及特异性仍存在一定的争议，需后续研究不断完善。此外，就 AIP与胰腺癌的鉴别诊断而言，所有的实验室检查及影像学检查的结果也同样是由果至因，需要大样本队列研究寻找出有明确鉴别诊断价值的辅助检查，尤其对于实验室检查，需要明确其诊断的截断值。

2．IgG4-SC：IgG4-SC与AIP具有相似的临床及病理特点，因此血清IgG4可作为辅助诊断方法，但是其在IgG4-SC的诊断与鉴别诊断中敏感性及特异性欠佳。Vosskuhl等[35]检测原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis, PSC)、胆管癌、胆管结石以及IgG4-SC血清及胆汁IgG4，发现IgG4-SC患者胆汁IgG4显著高于其他患者，将胆汁IgG4截断值设为11.6～14.6 mg/dl，可完全鉴别开IgG4-SC和其他胆管疾病；而血清IgG4升高既见于IgG4-SC，也见于PSC。

由于IgG4-SC在胆管造影的特征与胰腺癌、胆管癌及PSC相似，同时它们之间的鉴别诊断又显得极其重要，因为可避免不必要的手术治疗，如肝移植、肝部分切除或胰十二指肠切除。Nakazawa等[36]通过腔内超声发现IgG4-SC的特点：胆管壁厚度匀称、内壁及外壁光滑、内部回声显著高于胆管癌。此外，IgG4-SC胆管壁非狭窄部位厚度高于胆管癌，因此在鉴别胆管癌和IgG4-SC时，他们认为将1 mm作为胆管壁厚度最佳截断值时，可完全分辨IgG4-SC及胆管癌。在其他诊断技术中，经口可视胆管镜可发现IgG4-SC患者胆管壁扩张、迂曲的血管数显著高于PSC，且IgG4-SC患者与其他胆管疾病相比，缺乏新生血管。此外，PSC患者胆管壁瘢痕化和假憩室程度远高于IgG4-SC患者[37]。而内镜下逆行性胆管造影术因其敏感性较低，不适于IgG4-SC和胆管癌的鉴别诊断[38]。

综上所述，IgG4-SC与AIP具有相似的病理改变，其诊断也依赖于胰腺病变的特征，同时也需与其他相关胆管疾病相鉴别。由于对于IgG4-SC的认识滞后于AIP，因此相关辅助检查(包括各种造影术、腔内超声、CT、MRI、血清学检查等)所检出的IgG4-SC的病变特点也有待商榷，需大样本的随机对照试验去验证其准确性。

3．IgG4-AS：在IgG4相关性消化疾病中，涎腺是继胰腺和胆管后第3个最常见受累的器官和组织。IgG4-AS包括Küttner瘤(Küttner tumor, KT)以及米库利奇病(Mikulicz′s disease, MD)。

KT又称为慢性硬化性下颌下腺炎，其几乎仅累及下颌下腺，表现为单侧或双侧下颌下腺肿大，但其功能仅轻微受损。KT的病理改变除具有与AIP相似的特征外，还伴有不规则淋巴样滤泡及生发中心增生、腺泡萎缩，因此KT被认为是多灶性纤维硬化的一种表现[39]。Geyer等[39]认为其诊断标准中包括受累组织中IgG4浆细胞在每高倍镜下超过50个，同时IgG4/IgG>50%。

MD主要累及单侧或双侧泪腺，致泪腺肿大，伴或不伴涎腺受累。目前认为即使非双侧腺体同时受累，只要至少两个腺体受到侵犯，并伴血清IgG4升高，需考虑MD[39]。

尽管MD与KT在病理改变、临床表现、辅助检查等有较多相似性，但是Geyer等[39]认为KT所致的纤维化程度更严重，且闭塞性静脉炎发生率较高。此外，当MD表现为泪腺及涎腺受累时，其与干燥综合征(sjögren′s syndrome, SS)在临床表现上极为相似，因此MD曾一度被认为是SS的一种临床表现，但目前发现MD与SS具有本质的区别。前者特点包括：以男性患者为主，多不伴有角膜结膜炎及涎腺分泌功能障碍，抗核抗体及抗SS-A、SS-B抗体阴性，血清IgG4显著升高，IgG4浆细胞浸润，对激素敏感。而后者特点与上述MD特点完全相反，且以大量淋巴细胞浸润为主[39]。

目前对于IgG4-AS的认识仅停留在单个分割的特征，未制订出统一、共识的诊断标准，同时对于MD与KT的鉴别也未有严格标准。此外，IgG4-AS与其他IgG4相关性疾病的关系尚待深入研究。

4．IgG4-AIH：IgG4-AIH是近期被发现和认识的疾病。Umemura等[40]在60例自身免疫性肝炎患者中，通过检测血清IgG4水平、肝活检等筛查IgG4-AIH，发现有2名患者血清IgG4≥135 mg/dl，伴有每高倍镜下超过10个IgG4浆细胞浸润肝组织、肝细胞呈玫瑰花结样改变及门管区纤维化。他们认为IgG4-AIH的诊断标准应包括：(1)符合自身免疫性肝炎积分诊断标准；(2)血清IgG4≥135 mg/dl；(3)门管区每高倍镜下IgG4浆细胞数大于10个。Koyabu等[41]认为肝组织中IgG4浆细胞数与IgG1浆细胞数比例>1也可作为IgG4-AIH诊断标准。

尽管AIP也可伴有与IgG4-AIH相似的病理改变，但此时的肝脏病变是继发于AIP，并不符合IgG4-AIH的诊断标准。两者的区别在于：(1)IgG4-AIH的IgG4浆细胞浸润程度显著高于AIP；(2)IgG4-AIH的肝细胞玫瑰花结样改变较常见；(3)胆管多无病变。因此IgG4-AIH的肝脏病损程度远高于AIP伴随的肝脏病损程度[40]。

由于目前仅零星关于IgG4-AIH相关报道与研究，对其准确的定义、诊断及认识仍处于探索阶段，需要后续进一步的深入研究。

三、IgG4相关性消化疾病的治疗

目前对于IgG4相关性消化疾病的治疗多采纳AIP的治疗方法。虽然AIP在少数患者中可以自愈，但是激素仍作为首选治疗方法。在行激素治疗前，需通过胰岛素维持血糖平稳，以及经胆管引流缓解阻塞性黄疸。泼尼松龙的初始剂量为每日0.6 mg/kg，持续2～4周，在服药2周后，通过血清学及影像学检查评估疗效。若疗效不佳，需重新将胰腺癌纳入所需鉴别的疾病。若激素治疗有效，则需每隔1～2周减少5 mg，直至每日15 mg泼尼松龙，期间需密切监测患者临床表现、血清学及影像学检查。此后，通过3～6个月逐步减少至每日5 mg泼尼松龙。为了防止复发，每日5 mg泼尼松龙需至少维持6个月。多数患者至少需进行3年维持治疗[23]。糖皮质激素对于大部分患者仍有效，但疾病爆发、复发仍常见[23]。硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、麦考酚酸酯等可作为在维持用药阶段替代或减少激素用量的药物。因此对于多器官累及的IgG4相关性消化疾病，应早期应用免疫抑制剂等激素替代治疗[42]，但是其疗效、疗程及剂量的掌控未在临床试验中获得证实。

对于难治性IgG4相关性消化疾病，如AIP等，美罗华可作为有效的药物[43]。患者IgG4水平迅速降低，但其余IgG蛋白水平维持正常水平，随之临床症状也明显缓解。疗效有效与否的主要关键因素在于受累器官的纤维化程度。未经治疗的患者的受累器官出现弥漫性淋巴细胞浆细胞性浸润，致广泛纤维化，其对于糖皮质激素和美罗华的敏感性降低，但也有少数患者的治疗仍有效[44]。

AIP的治疗尚未达到一致的共识，仍处于探索阶段。同时目前常用的激素治疗方法也缺乏临床随机对照试验，无法明确证实其疗效。此外，对于AIP其他治疗方法，仅有零星病例报道，缺乏有力证明以及与传统激素治疗的对照研究，因此还需深入研究。

IgG4相关性疾病是近期被发现的一类疾病，其中最常见的是消化系统受累，除此之外，还包括了其他各系统。就IgG4相关性消化疾病而言，其中的每一个疾病与疾病之间的相互联系及影响仍需后续的研究，此外，单个疾病的病理特征、血清学表现之间的关系以及发病机制，包括基因、分子及细胞水平的认识仍需进一步阐明。同时，由于对于IgG4相关性消化疾病的认识仍处于起始阶段，因此，在基于上述的研究后，还需制定每一个疾病的诊断标准。这些对IgG4相关性消化疾病的深入理解必将有助于治疗的提出与改进。

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