4种前处理方法对茶碱缓释片含量测定结果的影响

周海云?廖宏年

[摘要] 目的 对茶碱缓释片含量测定的前处理方法提出修改建议。 方法 比较茶碱缓释片含量测定4种前处理方法所得结果，并对各操作进行评价。 结果 热水水浴法所得结果及精密度均优于其他3种方法。 结论 应参照热水水浴法对药典的方法进行修订。

[关键词] 茶碱缓释片；含量测定；前处理

[中图分类号] R927 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2013）06-42-02

茶碱作为平滑肌松弛药，对呼吸道平滑肌有直接松弛作用，适用于支气管哮喘、喘息型支气管炎、阻塞性肺气肿等，也可用于心源性肺水肿引起的哮喘[1-2]，由于上述疾病往往需要较长的治疗周期，所以在临床上常制成缓释片，因其疗效确切，副作用小，质量易控而一直被《中国药典》[3-6]所收载。由于茶碱缓释片处方简单，辅料无干扰，现行版药典所收载的含量测定方法为滴定法。笔者在工作中发现，该药含量测定的前处理方法（热水研磨法）存在一些不足之处，现将其提出来与大家共同探讨。

1 仪器与试药

ML204电子天平（梅特勒-托利多仪器有限公司）；KDQX-500E超声波清洗机（昆山市超声仪器有限公司）；HY-5回旋式振荡器（深圳国华仪器厂）；HH-S恒温数显水浴锅（江苏省金坛市医疗仪器厂）；茶碱缓释片（①德州德药制药有限公司，批号120201；②广州迈特兴华制药厂有限公司，批号20111109；③广西白云山光华制药股份有限公司，批号T11012；④广东环球制药厂有限公司，批号120401；⑤瑞阳制药厂有限公司，批号12032801；⑥山东力诺科峰制药厂有限公司，批号1104042）；氢氧化钠滴定液（0.1 mol/L）、硝酸银滴定液（0.1 mol/L）均己标定并在有效期内；纯化水；茜素磺酸钠指示剂为新鲜配制。

2 方法

2.1 1法[3-6]（热水研磨法也称药典法）

取本品20片，精密称定，研细，精密量取适量（约相当于茶碱0.3 g），置研钵中，加入热水50 mL分次研磨，并移入具塞锥形瓶中，放冷后，加入硝酸银滴定液（0.1 mol/L）25 mL、茜素磺酸钠指示剂4滴，迅速用氢氧化钠滴定液（0.1 mol/L）滴定至溶液显微红色。

2.2 2法（热水水浴法）

精密量取样品适量，置于具塞锥形瓶中，加入热水50 mL，于热水浴中保温一定时间并时时振摇使溶解，取出，放冷后，加入硝酸银滴定液（0.1 mol/L）25 mL、茜素磺酸钠指示剂4滴，迅速用氢氧化钠滴定液（0.1 mol/L）滴定至溶液显微红色。

2.3 3法（常温超声法）

精密量取样品适量，置于具塞锥形瓶中，加入水50 mL，超声一定时间后，加入硝酸银滴定液（0.1 mol/L）25 mL、茜素磺酸钠指示剂4滴，迅速用氢氧化钠滴定液（0.1 mol/L）滴定至溶液显微红色。

2.4 4法（常温振摇法）

精密量取样品适量，置于具塞锥形瓶中，加入水50 mL，振摇一定时间后，加入硝酸银滴定液（0.1 mol/L）25 mL、茜素磺酸钠指示剂4滴，迅速用氢氧化钠滴定液（0.1 mol/L）滴定至溶液显微红色。

3 结果

为了考察操作时间对结果的影响，分别对上述4种方法在操作5、10、20、30 min后的结果进行测定，结果见表1。结果表明：1法与2法的结果比较一致，但1法的相对标准偏差比2法大，并且2法的结果比1法提高约0.4%；3法的结果比前1法偏低约1%，这3种方法的结果与前处理的时间（5～30 min）关系不大，说明5 min的处理足以达到该方法预期效果；4法则呈现出测定结果随前处理时间增加而逐渐变大的趋势，各时间点的结果存在显著差异，且同一时间点

各数据的相对标准偏差较大，振摇至30 min，其结果仍低于2法约3%，可见此时茶碱的溶出尚未完全。所以，4种前处理方法中，2法结果最接近真实值，误差最小。

4 讨论

4.1 溶解度因素

由于茶碱在水中极微溶解[6]（在25℃时，1g能在1000 mL～不到10 000 mL水中溶解[6]），所以常温下，0.3 g茶碱不能全部溶于50 mL水中，必须改变条件以增大其溶解度，使其从缓释辅料（骨架）释放出来，并溶于水中，方能很好地被滴定。就茶碱而言，其溶解度随着温度的升高而增加，所以升温是最重要的增大其溶解度的方法，其他方法对溶解度的影响非常有限；超声可以大大加快溶出速率，使溶液在短时间内达到饱和，但并不能增大溶解度；研磨可以使茶碱加速由缓释辅料（骨架）释出，但也不能增加溶解度。所以，提高温度是准确测定的必要条件。

4.2 各法比较与建议

由研究结果看出，茶碱测定结果为4法<3法<1法<2法，其中，4法和3法由于温度的影响导致结果偏低（常温超声法因为温度始终较低，虽然能加快茶碱的溶出速率，但不能增加溶解度，所以当溶液达饱和后，缓释辅料中的茶碱则不能再溶解到溶液中。常温振摇法则在溶解度及溶解速率两方面都差于其他方法，而且，在滴定过程中由于茶碱不断地被消耗而缓慢地从辅料中释放出，所以该法的结果明显随着时间增加而升高，并且导致操作者对其滴定终点的判断难以把握，在判定己到终点的情况下，红色又较快消失，直到30 min，尚未达到真正的终点，从而引起较大的RSD）。热水研磨法既可以增大溶解度又可以加快溶出速率，但由于需要转移样品溶液，而乳钵与锥形瓶的吻合度较差，容易发生转移不完全而造成一定的损失，而且损失不具重现性，故RSD较大；另外，因为研磨分3次进行，每次的水量不到20 mL，从而限制了茶碱的溶出，再者，研磨是在室温下进行，其温度会不断下降，导致研磨溶出效果变差。热水水浴法使样品溶液始终保持较高温度（70～80℃[6]），并时时振摇，所以溶解是最充分，最完全的，而且没有转移步骤，不存在损失的情况。其中，1法除了RSD较大外，其结果略低于2法（约0.4%）。茶碱溶解到水中后，当温度降低时，其因过饱和而重新结晶，但此时己脱离缓释骨架的包裹，处于裸露状态，可以直接参与滴定，所以没有影响最终结果，上述数据很好证明了这点，所以建议药典参考2法进行修订更能确保数据的准确度、精密度。

[参考文献]

[1] 王金库.茶碱缓释片的工艺研究[J].医学信息，2009，22（11）：2472-2473.

[2] 国家药典委员会.临床用药须知[M].北京：中国医药科技出版社，2010：667-668.

[3] 卫生部药典委员会.中国药典（二部）[S].北京：化学工业出版社，1995：465.

[4] 国家药典委员会.中国药典（二部）[S].北京：化学工业出版社，2000：447.

[5] 国家药典委员会.中国药典（二部）[S].北京：化学工业出版社，2005：376-377.

[6] 国家药典委员会.中国药典（二部）[S].北京：化学工业出版社，2010：513-514，513，ⅩⅣ，ⅩⅥ.

（收稿日期：2013-02-27）