维生素D与慢性肾脏病和肾移植

人类对维生素D的认识起源于佝偻病的研究。1650年，Glisson对佝偻病作了详尽描述，1824年，开始用鱼肝油治疗佝偻病，直到1906年才有作者提出是否食物中存在某种必需元素能预防佝偻病的假设。1921年，美国科学家McCollum将鱼肝油中能预防佝偻病的物质命名为维生素D，即“第四种维生素”。1901年德国科学家Windaus开始研究胆固醇，逐步揭示了类固醇与维生素D的关系。

目前佝偻病已在发达国家绝迹。但现今观点认为，佝偻病只是维生素D缺乏性疾病所表现出的冰山一角，事实上，维生素D缺乏或维生素D代谢障碍对许多疾病的病理生理过程有重要影响[1]。肾脏是维生素D活化的重要器官，不仅慢性肾脏病(CKD)与维生素D关系密切，其对肾移植受者也有重要影响，本文将就此作一回顾。

维生素D的生理代谢

维生素D是类固醇衍生物。食物中维生素D主要来源于鱼油、蛋黄、肝脏(富含维生素D3)、菌类及某些植物(含维生素D2)。除摄入的食物外，人体皮下储存着从胆固醇生成的7-脱氢胆固醇，即维生素D3原，在紫外线照射下即可转变成维生素D3。正常人接受充分的日照，便足以满足机体对维生素D的需求。

进入血液的维生素D3与维生素D结合蛋白(DBP)相结合，运输至肝脏后，在肝微粒体25-羟化酶催化下生成25羟维生素[25(OH)D]。25(OH)D是血浆中维生素D的主要存在形式，也是其在肝脏中的主要储存形式，临床通常使用血清25(OH)D水平反映机体维生素D的营养状况。25(OH)D在肾小管上皮细胞线粒体1α-羟化酶的作用下生成维生素D的活性形式——1,25-二羟维生素D[1,25(OH)2D]。作为激素1,25(OH)2D经血液运输至靶细胞发挥其对钙磷代谢的调节作用。25(OH)D和1,25(OH)2D在血液中均与DBP结合而被运输。

维生素D的生理功能

钙磷调节与骨代谢维生素D的主要生理作用是维持体内钙稳态。1,25(OH)2D与其他类固醇激素相似，在靶细胞内与特异的核受体结合，进入细胞核，调节相关基因(如钙结合蛋白、骨钙蛋白基因等)的表达，从而发挥生理作用。1,25(OH)2D还可通过信号转导系统使钙通道开放，发挥其对钙磷代谢的快速调节作用。1,25(OH)2D促进小肠对钙、磷的吸收，调节骨组织钙代谢，维持血钙和血磷正常水平，促进骨和牙齿钙化。

若无维生素D小肠仅能吸收膳食中10%～15%的钙，而1,25(OH)2D与维生素D受体(VDR)结合，能使小肠对膳食钙的吸收率提高到30%～40%[2]。Bischoff-Ferrari等[3]研究表明，血清25(OH)D的水平与人体(包括白种人、黑种人和墨西哥裔美国人)的骨密度直接相关，当血清25(OH)D≥40 ng/ml时达到最高，血清25(OH)D≤30 ng/ml时，肠道钙吸收则明显下降，并出现甲状旁腺激素(PTH)水平升高。

骨骼外系统Dusso等[4]发现，皮肤、结肠、前列腺、乳腺、心、脑、骨骼肌等肾外组织也具羟化25(OH)D生成1,25(OH)2D的能力；同时发现，胰岛β细胞、单核细胞和活化的T、B淋巴细胞等均存在VDR，提示维生素D在骨骼外系统也具有广泛作用。目前研究较多的是维生素D的免疫调节作用和促分化/抗增殖作用。

病原体与巨噬细胞或单核细胞的Toll样受体2/1(TLR2/1)结合所活化的信号通路上调VDR基因和25(OH)D 1α-羟化酶基因。当血清25(OH)D ≥30 ng/ml时能提供充分的底物供局部产生足量的1,25(OH)2D。1,25(OH)2D转移至细胞核内，增加抗菌肽的表达，从而增强固有免疫应答杀灭病原体。同时，巨噬细胞、单核细胞产生的1,25(OH)2D可在局部作用于活化的T淋巴细胞，分泌细胞因子；激活B淋巴细胞，合成免疫球蛋白，从而增强适应性免疫应答[4,5]。当血清25(OH)D <20 ng/ml时，单核细胞和巨噬细胞的非特异性免疫功能就会受到抑制，这也许解释了为什么非裔美国人较白种人更易感染结核且疾病更加难以控制，因为非裔美国人常常存在维生素D缺乏[6]。

除对免疫系统具有调节作用外，1,25(OH)2D直接或间接调控200多个基因，参与调控细胞增殖，促进细胞分化，抑制血管生成，同时抑制正常细胞和肿瘤细胞的增生，诱导细胞终末分化[7]。当血清25(OH)D水平在30 ng/ml左右，很多常见癌症的发病率下降。已有研究发现，乳腺、结肠、前列腺等组织局部产生的1,25(OH)2D调控一系列影响增殖的基因(如p21和p27)及一系列抑制血管生成的基因，发挥促进细胞分化和细胞凋亡的作用[8,9]。当1,25(OH)2D完成其维持正常的细胞增殖和分化的功能后，能诱导产生1,25(OH)D-24羟化酶，使得1,25(OH)2D分解成为失去生物活性的代谢产物。由此可见，局部组织细胞产生的1,25(OH)2D并不进入血液循环，不参与调节机体的钙磷代谢。这明显不同于先前认识的维生素D的传统生物学功能。

除免疫调节、抗增生、促分化作用外，1,25(OH)2D还能刺激胰腺胰岛β细胞分泌胰岛素。尽管具体作用机制和可能的信号通路尚需进一步阐明，但可见除调节钙磷代谢之外，维生素D在骨骼外的多系统中也有非常重要的作用。

维生素D与CKD

肾脏是合成25(OH)D 1α-羟化酶的重要脏器，因此，随CKD的进展必然影响1,25(OH)2D的产生。文献报道，CKD患者低维生素D血症发生率明显高于正常人群[10]。维生素D缺乏是CKD的重要特征，甚至始于疾病的早期[11]。虽然具体机制尚不清楚，但提示维生素D缺乏不仅是CKD进展的结果，还可能影响其进展。Pilz等[12]发现，维生素D缺乏不仅影响矿物质代谢，还对CKD患者估算的肾小球滤过率(eGFR)下降、心血管系统并发症和疾病预后有影响。

维生素D对足细胞的保护作用已知足细胞可表达VDR，而1,25(OH)2D具有抗增生作用，促进细胞分化。早有研究发现，1,25(OH)2D能够减轻肾脏次全切除大鼠模型的肾小球硬化和蛋白尿[13]。Kuhlmann等[14]观察1,25(OH)2D对肾脏次全切除大鼠模型肾功能的保护作用，发现1,25(OH)2D组大鼠的血压、血清肌酐、尿蛋白均低于对照组，肾小球足细胞数目高于对照组，而增殖细胞核抗原(PCNA)阳性的肾小球细胞数低于对照组，足细胞表达细胞周期抑制蛋白p27增高，足细胞损伤标志物desmin表达降低，说明足细胞损伤减轻和细胞周期激活减少。由此推断1,25(OH)2D对CKD模型肾功能保护作用可能是通过保护足细胞实现的。

Wang等[15]关于糖尿病肾病大鼠模型的研究发现，维生素D具足细胞保护作用，能减少蛋白尿和肾小球硬化。细胞培养发现1,25(OH)2D通过阻断p38和ERK介导的凋亡前通路，抑制高血糖引起的足细胞凋亡。Verouti等[16]体外培养人类足细胞的研究发现，活性维生素D(骨化三醇和帕立骨化醇)能显著改善高血糖诱导的足细胞nephrin表达下降，增加podocalyxin表达，上调VDR；VDR敲除后骨化三醇和帕立骨化醇的足细胞保护作用消失。进一步研究发现，VDR对podocalyxin表达的特异性调节作用是通过与podocalyxin激活物上游的一个位点结合实现的。

维生素D与某些信号通路维生素D还可通过调节肾素-血管紧张素系统(RAS)控制血压[17]。VDR敲除小鼠由于维生素D信号转导缺陷，肾素水平和血压均升高。Yuan等[18]研究证实1,25(OH)2D可通过抑制RAS发挥肾脏保护作用，其主要作用靶点是肾素和血管紧张素原(AGT)。高糖可刺激系膜细胞和足细胞过度表达AGT，系膜细胞的这种反应可被1,25(OH)2D或核因子κB (NF-κB) 抑制剂BAY 11-7082阻断。由此提示，NF-κB可能参与调节高糖诱导的AGT表达，并与1,25(OH)2D相互作用。Zhang等[19]的动物研究发现，维生素D类似物能显著降低糖尿病小鼠AGT的生成，并推断该作用与阻滞NF-κB介导的信号通路相关。

维生素D对CKD进展的保护作用涉及多方面；维生素D-VDR信号通路已发现与体内多种信号通路存在相互作用。更为详尽的机制尚需更多的研究进一步揭示。

维生素D与肾移植

25(OH)D缺乏在肾移植受者中十分多见，甚至引起继发性甲状旁腺功能亢进[20-22]。非肾移植的器官移植受者，术后宜至少维持血清25(OH)D >30 ng/ml，然而肾移植受者往往术后数月至数年25(OH)D水平仍不能达标。究其原因如下：(1)尚需时间纠正慢性肾功能不全、血液透析期间持续的维生素D缺乏；(2)受者户外活动减少导致日照不足；(3)免疫抑制剂造成25(OH)D分解代谢增加；(4)术后受者饮食摄入不足。

维生素D缺乏与肾移植的关系不外乎免疫因素和非免疫因素。

免疫因素维生素D与固有免疫和适应性免疫应答均有密切联系。维生素D缺乏可能导致免疫应答失调、感染性疾病及自身免疫性疾病等免疫功能紊乱[23]。众所周知，同种异体免疫应答对移植物预后有至关重要的影响。

Lavin等[24]发现，使用活性维生素D能改善移植物预后、减少移植物丢失、防止排斥反应发生。Ahmadpoor等[25]前瞻性地观察肾移植术后受者外周血白细胞表面协同刺激分子表达发现，肾移植术后6～8月的受者口服活性维生素D 4周，人类白细胞抗原DR等位基因(HLA-DR)、CD28、CD86、CD40表达均出现不同程度的下降。由此推断，活性维生素D可能通过使T细胞活化的协同刺激分子表达下降和HLA-DR分子表达下降，从而抑制同种异体移植物的细胞性排斥，改善移植物预后。Sawinski等[26]观察到同种异型反应性T淋巴细胞在等待肾移植的维生素D缺乏的患者中更为多见。Ardalan等[27]针对活体肾移植受者设计了一项前瞻性研究，治疗组供者从供肾手术前5d即开始服骨化三醇，受者从接受肾脏移植前1月开始服骨化三醇，一直持续至术后5月；对照组供受者均不服用维生素D制剂。两组肾移植受者服同种免疫抑制剂，观察两组受者的排斥反应发生率和外周血调节性T细胞(CD3+、CD4+、CD25+T细胞)比例。因入组患者较少(治疗组9例，对照组10例)、观察时间较短(仅观察至术后6月)，两组患者均未发生临床排斥，但治疗组受者术后6月时外周血调节性T细胞比例较对照组明显升高(P<0.000 1)。

但也有作者认为肾移植受者术后急性排斥反应发生率与低25(OH)D水平无关[28]。由此推断，维生素D缺乏对同种异体移植物的影响可能不完全归因于免疫因素。

非免疫因素

维生素D缺乏与移植肾GFR和间质纤维化 Bienaimé等[28]探讨肾移植受者维生素D状态与移植肾预后的关系，观察634例肾移植受者，绝大部分(91.7%)受者术后3月时血清25(OH)D <30 ng/ml。该结果与大多数报道一致，说明肾移植受者术后维生素D缺乏十分常见。进一步研究25(OH)D 水平与移植物预后的关系发现，术后3月时血清25(OH)D <15 ng/ml，是12月时移植肾GFR降低的独立危险因素。研究证明，术后12月时移植肾eGFR可预测移植肾的远期预后。作者为排除血流动力学对GFR测量的影响，同时进行病理观察移植肾间质纤维化的情况，证实术后3月时低血清25(OH)D是移植肾间质纤维化进展的独立危险因素。在该研究中作者同时观察了移植肾急性排斥反应的发生率，未发现其与25(OH)D相关，遗憾的是该研究未观察排斥反应的病理指标(如间质炎症细胞浸润、肾小管炎等)，且随访时间较短(仅观察到术后2年)。

Hullett等[30]的一项动物研究发现，1,25(OH)2D能显著延长大鼠移植肾存活时间，且减轻移植肾间质纤维化和肾小球硬化。对信号通路的进一步分析发现，1,25(OH)2D显著降低Smad 2表达，而Smad 2作为转化生长因子β(TGF-β)信号通路分子，被认为参与组织的纤维化过程。同时发现1,25(OH)2D增加Smad 7的表达，Smad 7是TGF-β1信号通路的重要反馈调节分子。根据以上推断，1,25(OH)2D与TGF-β1信号通路相互作用，可能在改善移植物的组织学病变中起积极作用。该研究还发现，1,25(OH)2D增加基质金属蛋白酶2(MMP-2)的表达，可能参与影响基质调节分子，从而在间质纤维化过程中起一定的调节作用。

维生素D缺乏与移植肾肾病 目前仅有少量研究观察维生素D缺乏和移植肾肾病的关系。Sezer等[31]进行了一项回顾性研究，定量观察维生素D状态和肾移植受者的移植肾功能及机体的炎症状态。入组肾移植术后6.15±3.17年的受者64例，排除合并糖尿病、慢性炎症性疾病和移植肾肾病。根据25(OH)D水平是否大于20 μg/L将患者分为两组。随访1年后低25(OH)D组受者血清肌酐和蛋白尿均明显高于25(OH)D≥20 μg/L组(P<0.05)。该结果推断，肾移植术后低维生素D提示移植物预后不良，且可能是蛋白尿增加的预示因素。

Pérez等[32,33]采用蛋白质组学分析前瞻性地观察肾移植术后患者服帕立骨化醇后尿液和血浆中的蛋白质组变化。发现服帕立骨化醇组肾移植受者较对照组血PTH和碱性磷酸酶水平明显降低；服帕立骨化醇的受者血缓激肽下降，同时观察到补体C4的两个多肽片段下降，推断帕立骨化醇可能参与影响激肽释放酶-激肽系统和补体系统。

维生素D缺乏与肾移植术后肿瘤 肾移植受者术后癌症的发生率升高。有研究表明，肾移植受者癌症的发生率与非肾移植受者20～30年后的情况相当[34]。近几十年，1,25(OH)2D在细胞分化中的作用被逐渐发现，同时发现其对肿瘤发生、发展有重要影响[7-9]。

Ducloux等[35]观察肾移植受者术前血清维生素D水平和肾移植术后癌症的发生风险发现，术前维生素D缺乏与肾移植术后癌症的发生密切相关。受者年龄和肾移植术前低25(OH)D是肾移植术后癌症发生的独立危险因素。

维生素D缺乏与肾移植术后心血管疾病 血流介导的血管舒张(FMD)常用以评价血管内皮细胞功能。Yilmaz等[36]纵向观察CKD患者肾移植术前、术后的血管功能变化发现，内皮功能在肾移植术后得到明显改善，而这种改善与肾移植受者术后25(OH)D水平升高相平行。如果两者之间存在因果关系，则25(OH)D的升高可部分解释肾移植术后受者心血管疾病发生风险下降。

在健康人群和透析人群中都观察到低血清25(OH)D与心血管疾病的发生相关。Marcén等[37]观察了331例肾移植受者，术后1年77.3%的受者存在维生素D不足。随访观察心血管事件的发生率发现，其与血清25(OH)D水平无关。计算心血管疾病的十年累积发病率，正常维生素D状态的患者为29.3% ，维生素D不足和维生素D缺乏者分别为31.6% 和51.9% (P=0.216)。该作者同时观察了肾移植术后肿瘤的发生，也未发现血清25(OH)D水平与之相关。鉴于样本量较少和发病率较低，作者认为该项结果仅有参考意义。

深静脉血栓是肾移植受者最常见的血栓性疾病。研究发现，服活性维生素D(骨化三醇)能够减低肾移植术后深静脉血栓的发病率[38]。一项对儿童肾移植受者的观察发现，血清25(OH)D水平与术后高血压相关[39]。

维生素D缺乏与肾移植后骨病 肾移植后骨病发生率较高且往往被人们忽视。根据骨活检资料分析，移植后低转化型骨病最常见，受者骨质丢失和骨折风险增加；尤其在移植后最初的几个月内骨质丢失呈现快速进展。移植后最初6月，大多数受者发生0.05%～14.5%的骨质丢失，移植后1年仍有0.1%～8.2%的骨质持续丢失。一项包括55例平均移植后8.1年，随访时间22±5月的受者的骨密度纵向评估的研究发现，肾移植受者腰椎骨密度逐年下降1.7%[40]。也有研究认为，肾移植1～2年后骨质丢失将不再继续[41,42]。但无论何时，肾移植受者的骨密度值总是低于健康对照人群。

维生素D缺乏是肾移植后骨病形成的重要原因，但钙、磷、镁代谢改变，PTH、碱性磷酸酶及成纤维细胞生长因子23变化也不同程度影响移植后受者的骨代谢。神经钙蛋白抑制剂与骨质疏松关系密切，皮质激素不仅引起骨质疏松，且可致不同程度的骨坏死；雷帕霉素等不仅引起成骨细胞增生，而且能使破骨细胞介导的骨重吸收减少或变异。肾移植受者常见的骨病见图1[43]。

肾移植后骨病的治疗包括减撤激素、使用双磷酸盐和维生素D制剂、钙敏感受体调节剂、降钙素、狄诺塞麦等治疗，但这些治疗方案仍需大型前瞻性的临床研究全面评价其疗效。

图1 肾移植受者常见的四种主要骨病[43]

免疫抑制方案、PTH水平和残余肾功能检查能预测肾移植术后低1,25(OH)2D[44]。 小结：既往人们认识到维生素D在机体钙磷代谢中的作用。然而，近期的研究更新了对维生素D的认识，发现其对人体的影响更为深远。除钙磷代谢外，维生素D及其活性形式1,25(OH)2D对多种组织具有促分化、抗增生作用；维生素D可以影响基因表达，影响免疫调节、细胞分化、血管生成、血压调节、骨骼肌肉代谢等许多重要的病理生理过程。对维生素D的新认识，为CKD和肾移植领域的研究提供了很多新思路，为揭示疾病的发生及进展机制提供了新线索。

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