成纤维细胞生长因子23与慢性肾脏病患者心血管疾病的关系

近年来，慢性肾脏病(CKD)在人群中的发病率、患病率均明显上升。心血管疾病(CVD)与CKD密切相关，是终末期肾病(ESRD)患者最常见的并发症和首位致死病因。CKD患者的CVD风险是非CKD患者的2～3倍[1]。成纤维细胞生长因子23(FGF23)由成骨细胞分泌，是调节钙磷代谢的重要因子。FGF23不仅可通过抑制近端肾小管刷状缘上钠磷共转运体2a和2c促进尿磷排泄，还能抑制甲状旁腺素(PTH)的分泌，下调25羟维生素D[25(OH)D]的1α羟化酶(骨化三醇合成酶)表达，降低血清骨化三醇[1,25(OH)2D]水平，并上调24-羟化酶表达，促进低活性的24,25(OH)2D合成[2]。

CKD患者血清FGF23水平会随着肾小球滤过率(GFR)下降而进行性增加。CKD早期随着肾磷酸盐排泄能力降低，出现磷潴留，FGF23代偿性升高，促进尿磷排泄增加和肠道吸收磷减少，从而保持正常血磷水平[3]。Gutierrez等[4]发现CKD时各种骨调激素中最早升高即FGF23,CKD 2期就会升高，而PTH一般于CKD 3期升高，低钙高磷一般要发展到CKD 4～5期才会发生。因此，FGF23是反映CKD患者早期磷负荷过多的最敏感指标。CKD早期FGF23的升高虽有助于维持体内的磷平衡，但它同时抑制了1,25(OH)2D合成，这会触发早期的继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)；随着肾脏衰竭的进展，FGF23的升高已不能有效地促进肾脏排磷，进而出现高磷血症并刺激FGF23和PTH 的分泌[5]。另一方面，生理状况下FGF23可作用于甲状旁腺抑制PTH分泌，使之维持在较低水平。CKD时甲状旁腺细胞上FGFR及klotho表达下降，使得甲状旁腺对FGF23负向调控产生抵抗，SHPT逐渐加重，PTH持续上升[6]。体内外多项研究表明PTH可直接或间接刺激FGF23分泌增加[7-9]，因而CKD中明显升高的血清PTH水平也是促进FGF23升高的重要因素。发展至ESRD时，血清FGF23可升至正常水平的10～1 000倍。

FGF23的升高不仅影响CKD的血磷、1,25(OH)2D、PTH、SHPT等矿物质与骨代谢紊乱，且对心血管系统产生损害，明显增加CVD的发病风险，并与透析、肾移植和CKD患者的死亡率增加呈显著相关[1]。本文将就FGF23在CKD中介导CVD的表现、机制及干预做一综述。

FGF23多种CVD相关

左心室肥厚(LVH) LVH是CKD患者很重要的危险因素，约40% CKD 2～4期患者存在LVH[10]。多项临床研究证实了FGF23对LVH的促进作用。Hsu等[11]发现，透析前CKD患者高水平FGF23不伴血磷升高可独立促进LVH发生及左心室质量指数升高。慢性肾功能不全队列研究(CRIC)纳入3 070例CKD 2～4期患者，同样发现FGF23水平升高与LVH发病率呈显著正相关，与GFR、PTH、血磷水平不相关[12]。高FGF23的CKD患者发生LVH的风险往往高于FGF23较低的CKD患者。同时，FGF23在CKD患者中对心脏的损害往往加重,Ford等[13]发现CKD 3～4期患者中FGF23水平与心肌损伤标志物肌钙蛋白T呈独立正相关。

心血管事件FGF23的病理性升高可促进多种心血管事件(心肌梗死、心力衰竭、冠心病发作等)的发生，与血管内皮功能紊乱有关。有研究证明伴高FGF23的冠脉疾病患者更易发生猝死[14]。Nakano等[15]发现FGF23水平能预测透析前CKD患者偶发CVD住院治疗的概率，而25(OH)D、PTH和碱性磷酸酶则不能，且先前伴有CVD或糖尿病病史患者预后更差。另一项研究发现，FGF23的升高可预测CKD患者心肌梗死、冠状动脉、颈动脉和下肢动脉介入治疗，甚至死亡的发生率[10]。Kendrick等[16]发现美洲CKD人群中，高FGF23与急性心肌梗死发病率、下肢截肢率和病死率呈显著正相关。Ix等[17]发现伴高FGF23的CKD患者更易发生心力衰竭。FGF23诱导的心肌和血管损伤因子(脑钠肽、肌钙蛋白等)上升促进了CKD患者心血管事件的发生[13]。

血管钙化在正常肾功能冠心病患者中FGF23和血管钙化之间并无联系[18]。但在CKD及透析患者中，高FGF23却与血管钙化密切相关。Mirza等[19]发现高FGF23的CKD患者较GFR正常患者易发生血管反应性受损及血管钙化。一项对142例CKD 2～5期患者的研究发现，FGF23水平升高与动脉钙化指数呈正相关，与CKD分期和年龄无关[20]。Nakayama等[21]证实，FGF23水平与透析前CKD患者颈动脉钙化率独立正相关。CKD及透析患者多伴有高磷和高FGF23血症，而高磷是促进血管钙化的重要致病因素，也刺激了FGF23分泌。在血管钙化过程中，血管平滑肌细胞可向成骨细胞样细胞分化，进一步促进血清FGF23升高。

除血管钙化外，CKD中高FGF23与血管内皮紊乱，如动脉僵硬度、血管舒张性异常及动脉粥样硬化等同样存在紧密联系，因此高FGF23可作为CVD的重要预警因子。

FGF23介导CVD的机制

在CKD进程中FGF23病理性升高引起CVD与多方面的因素有关：(1)肾功能下降本身就是CVD的重要危险因素之一；(2)高FGF23可以抑制1-α羟化酶使1，25(OH)2D合成进一步降低，而低1，25(OH)2D与CVD关系密切；(3)高FGF23是CKD时机体高磷负荷无法排泄长期刺激形成的结果，长期高磷可引起心血管的钙化；(4)FGF23可直接对CVD发挥调控作用。

klotho信号通路FGF23经典靶器官效应需要klotho蛋白参与和靶细胞FGF受体(FGFR)结合并诱导下游信号转导通路[22]。FGFR和klotho主要结合分布在肾脏,脑部脉络丛和甲状旁腺。在不同组织,FGF23-FGFR-klotho复合体主要介导Ras/MAPK信号通路的激活[23]。在血管内皮细胞中，FGF23-klotho通过干扰一氧化氮(NO)合成酶影响血管反应性。高FGF23的CKD患者血流介导内皮依赖性血管舒张功能往往更低[24]。但由于心肌细胞不表达klotho，FGF23对心脏的作用主要是通过直接刺激FGFR而不依赖klotho[12]，活化T细胞钙调磷酸酶/核因子通路是促进LVH形成的主要信号通路。CKD患者klotho显著减少，而klotho是心血管钙化的保护因子，能减少内皮细胞功能紊乱和氧化应激[25]。因此，klotho缺乏加剧了FGF23引起CVD的风险。

肾素-血管紧张素系统(RAS)活化VD-FGF23-klotho轴与RAS之间存在“交互作用”(图1)[26]。肾功能正常时，1，25(OH)2D可负性调控肾素的表达，且不依赖于血钙和血PTH的影响[27]。1，25(OH)2D和维生素D受体(VDR)结合后，阻止了肾素启动子上CRE-CREB-CBP复合物的形成，导致肾素表达下降[28]。VDR敲除的小鼠肾组织中，肾素基因表达明显升高，且伴血浆血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)水平升高，高血压和心肌肥厚[27]。CKD时血清FGF23升高可下调1-α羟化酶表达，从而导致1，25(OH)2D水平下降，肾素分泌增加，激活RAS，而升高的AngⅡ可下调klotho的表达[29]，造成FGF23信号转导通路受体抵抗，进而刺激FGF23进一步上升。通过基因芯片研究发现，FGF23升高对肾脏血管紧张素转化酶2(ACE2)存在负向调控作用[30]，这可能也参与了CKD状态下RAS系统活化。

图1 正常生理状态和CKD时体内VD-FGF23-klotho轴与肾素-血管紧张素系统之间的“交互作用”[26]

直接诱导LVH FGF23可直接调控LVH，而不依赖klotho、高血压等因素。Faul等[12]发现，小鼠左心室心肌层注射重组FGF23后分别在5d和14d处死，发现小鼠心脏均伴LVH，且心脏重量、左心室壁厚度、单个心肌细胞横截面面积和心肌肥大标记物表达均明显增加，且与时间成正比。klotho缺陷(KL/KL)小鼠和klotho杂合子(KL/+)小鼠(均高表达血FGF23)生长到12周心脏均发生LVH，说明缺乏klotho并不影响小鼠LVH的发生和发展。FGF23在KL/KL小鼠中升高了约15倍，在KL/+小鼠中升高了约3倍，提示FGF23促进LVH的作用具有剂量依赖性。对5/6肾切除大鼠的实验研究发现，肾衰竭大鼠在术后14d FGF23水平显著增加，同时伴LVH和高血压。FGFR抑制剂可显著减轻慢性肾衰竭大鼠的LVH程度，且不影响大鼠的肾功能、高血压和FGF23水平[12]。

针对FGF23的干预治疗

随着对FGF23心血管毒性认识的不断深入，临床迫切需要研发出安全有效降低FGF23的治疗策略。

限磷饮食和磷结合剂早期对健康人群的研究发现，限制食物中的磷或使用磷结合剂可以降低血清FGF23的水平[31]。Koiwa等[32]对透析患者进行 4周的司维拉姆和碳酸钙治疗后发现,FGF23显著下降。Oliveira等[33]使用司维拉姆对CKD 3～4期血磷正常的患者治疗6周后，患者FGF23的水平下降50%。Gonzalez等[34]使用碳酸镧治疗CKD3期患者4周后，使患者FGF23的水平减少22%。因此，降低磷负荷可减少FGF23产生。

降低PTH 西那卡塞通过激活甲状旁腺中的钙敏感受体降低PTH的分泌，从而减少FGF23产生。Koizumi等[35]使用西那卡塞治疗伴甲状旁腺亢进功能的血液透析患者后，FGF23水平在治疗后12周明显下降。

拮抗FGF23活性心脏特异性FGFR抑制剂和FGF23抗体都有望成为新的治疗方法。其中FGF23抗体在治疗低磷性佝偻病已显示出良好应用前景，可明显降低FGF23水平，改善骨质疏松状态，但在CKD时FGF23抗体会引起血磷升高[36]，增加死亡风险。

低剂量骨化三醇联合其他药物治疗可以较好地平衡药物疗效及风险，是一项较为稳妥的方法。Wetmore等[37]发现，使用西那卡塞合并低剂量骨化三醇治疗CKD患者27周,血清FGF23水平比单用骨化三醇组显著降低。

前景和展望

近年来FGF23的升高已被视为CKD患者CVD的一个独立危险因素，并且可作为一种新型的生物标志物用以诊断CKD进展或预测CKD患者CVD不良事件的发生。针对FGF23的心血管毒性临床上亦亟需安全有效的治疗方法，尽管已有文献报道磷结合剂和低磷饮食可降低CKD及透析患者FGF23水平，但仍需要大型的临床随机对照试验来验证。已有研究表明在CKD患者在血磷正常情况下，予低磷饮食和磷结合剂降低血磷水平可改善患者预后，基于血清FGF23水平早期给予限磷和磷结合剂是否会给CKD患者带来临床裨益仍值得关注。特异性FGFR阻断剂或FGF23抗体虽有望成为新的治疗热点，但其应用时机、疗程及安全性、耐受性仍有待探索。

1 Isakova T.Fibroblast growth factor 23 and adverse clinical outcomes in chronic kidney disease.Curr Opin Nephrol Hypertens,2012,21(3):334-340.

2 Wolf M.Forging forward with 10 burning questions on FGF23 in kidney disease.J Am Soc Nephrol,2010,21(9):1427-1435.

3 Isakova T,Wahl P,Vargas GS,et al.Fibroblast growth factor 23 is elevated before parathyroid hormone and phosphate in chronic kidney disease.Kidney Int,2011,79(12):1370-1378.

4 Gutierrez O,Isakova T,Rhee E,et al.Fibroblast growth factor-23 mitigates hyperphosphatemia but accentuates calcitriol deficiency in chronic kidney disease.J Am Soc Nephrol,2005,16(7):2205-2215.

5 Isakova T,Wolf MS.FGF23 or PTH:which comes first in CKD? Kidney Int,2010,78(10):947-949.

6 Ben-Dov IZ,Galitzer H,Lavi-Moshayoff V,et al.The parathyroid is a target organ for FGF23 in rats.J Clin Invest,2007,117(12):4003-4008.

7 Lavi-Moshayoff V,Wasserman G,Meir T,et al.PTH increases FGF23 gene expression and mediates the high-FGF23 levels of experimental kidney failure:a bone parathyroid feedback loop.Am J Physiol Renal Physiol,2010,299(4):F882-F889.

8 Rhee Y,Bivi N,Farrow E,et al.Parathyroid hormone receptor signaling in osteocytes increases the expression of fibroblast growth factor-23 in vitro and in vivo.Bone,2011,49(4):636-643.

9 López I,Rodríguez-Ortiz ME,Almadén Y,et al.Direct and indirect effects of parathyroid hormone on circulating levels of fibroblast growth factor 23 in vivo.Kidney Int,2011,80(5):475-482.

10 Seiler S,Reichart B,Roth D,et al.FGF-23 and future cardiovascular events in patients with chronic kidney disease before initiation of dialysis treatment.Nephrol Dial Transplant,2010,25(12):3983-3989.

11 Hsu HJ,Wu MS.Fibroblast growth factor 23:a possible cause of left ventricular hypertrophy in hemodialysis patients.Am J Med Sci,2009,337(2):116-122.

12 Faul C,Amaral AP,Oskouei B,et al.FGF23 induces left ventricular hypertrophy.J Clin Invest,2011,121(11):4393-4408.

13 Ford ML,Smith ER,Tomlinson LA,et al.FGF-23 and osteoprotegerin are independently associated with myocardial damage in chronic kidney disease stages 3 and 4.Another link between chronic kidney disease-mineral bone disorder and the heart.Nephrol Dial Transplant,2012,27(2):727-733.

14 Parker BD,Schurgers LJ,Brandenburg VM,et al.The associations of fibroblast growth factor 23 and uncarboxylated matrix Gla protein with mortality in coronary artery disease:the Heart and Soul Study.Ann Intern Med,2010,152(10):640-648.

15 Nakano C,Hamano T,Fujii N,et al.Intact fibroblast growth factor 23 levels predict incident cardiovascular event before but not after the start of dialysis.Bone,2012,50(6):1266-1274.

16 Kendrick J,Cheung AK,Kaufman JS,et al.FGF-23 associates with death,cardiovascular events,and initiation of chronic dialysis.J Am Soc Nephrol,2011,22(10):1913-1922.

17 Ix JH,Katz R,Kestenbaum BR,et al.Fibroblast growth factor-23 and death,heart failure,and cardiovascular events in community-living individuals:CHS (Cardiovascular Health Study).J Am Coll Cardiol,2012,60(3):200-207.

18 Roos M,Lutz J,Salmhofer H,et al.Relation between plasma fibroblast growth factor-23,serum fetuin-A levels and coronary artery calcification evaluated by multislice computed tomography in patients with normal kidney function.Clin Endocrinol (Oxf),2008,68(4):660-665.

19 Mirza MA,Larsson A,Lind L,et al.Circulating fibroblast growth factor-23 is associated with vascular dysfunction in the community.Atherosclerosis,2009,205(2):385-390.

20 Desjardins L,Liabeuf S,Renard C,et al.FGF23 is independently associated with vascular calcification but not bone mineral density in patients at various CKD stages.Osteoporos Int,2012,23(7):2017-2025.

21 Nakayama M,Kaizu Y,Nagata M,et al.Fibroblast growth factor 23 is associated with carotid artery calcification in chronic kidney disease patients not undergoing dialysis:a cross-sectional study.BMC Nephrol,2013,14:22.

22 Urakawa I,Yamazaki Y,Shimada T,et al.Klotho converts canonical FGF receptor into a specific receptor for FGF23.Nature,2006,444(7120):770-774.

23 Goetz R,Beenken A,Ibrahimi OA,et al.Molecular insights into the klotho-dependent,endocrine mode of action of fibroblast growth factor 19 subfamily members.Mol Cell Biol,2007,27(9):3417-3428.

24 Yilmaz MI,Sonmez A,Saglam M,et al.FGF-23 and vascular dysfunction in patients with stage 3 and 4 chronic kidney disease.Kidney Int,2010,78(7):679-685.

25 Hu MC,Shi M,Zhang J,et al.Klotho deficiency causes vascular calcification in chronic kidney disease.J Am Soc Nephrol,2011,22(1):124-136.

26 de Borst MH,Vervloet MG,ter Wee PM,et al.Cross talk between the renin-angiotensin-aldosterone system and vitamin D-FGF-23-klotho in chronic kidney disease.J Am Soc Nephrol,2011,22(9):1603-1609.

27 Li YC,Kong J,Wei M,et al.1,25-Dihydroxyvitamin D(3) is a negative endocrine regulator of the renin-angiotensin system.J Clin Invest,2002,110(2):229-238.

28 Yuan W,Pan W,Kong J,et al.1,25-dihydroxyvitamin D3 suppresses renin gene transcription by blocking the activity of the cyclic AMP response element in the renin gene promoter.J Biol Chem,2007,282(41):29821-29830.

29 Yoon HE,Ghee JY,Piao S,et al.Angiotensin II blockade upregulates the expression of Klotho,the anti-ageing gene,in an experimental model of chronic cyclosporine nephropathy.Nephrol Dial Transplant,2011,26(3):800-813.

30 Dai B,David V,Martin A,et al.A comparative transcriptome analysis identifying FGF23 regulated genes in the kidney of a mouse CKD model.PLoS One,2012,7(9):e44161.

31 Ferrari SL,Bonjour JP,Rizzoli R.Fibroblast growth factor-23 relationship to dietary phosphate and renal phosphate handling in healthy young men.J Clin Endocrinol Metab,2005,90(3):1519-1524.

32 Koiwa F,Kazama JJ,Tokumoto A,et al.Sevelamer hydrochloride and calcium bicarbonate reduce serum fibroblast growth factor 23 levels in dialysis patients.Ther Apher Dial,2005,9(4):336-339.

33 Oliveira RB,Cancela AL,Graciolli FG,et al.Early control of PTH and FGF23 in normophosphatemic CKD patients:a new target in CKD-MBD therapy? Clin J Am Soc Nephrol,2010,5(2):286-291.

34 Gonzalez-Parra E,Gonzalez-Casaus ML,Galán A,et al.Lanthanum carbonate reduces FGF23 in chronic kidney disease Stage 3 patients.Nephrol Dial Transplant,2011,26(8):2567-2571.

35 Koizumi M,Komaba H,Nakanishi S,et al.Cinacalcet treatment and serum FGF23 levels in haemodialysis patients with secondary hyperparathyroidism.Nephrol Dial Transplant,2012,27(2):784-790.

36 Hasegawa H,Nagano N,Urakawa I,et al.Direct evidence for a causative role of FGF23 in the abnormal renal phosphate handling and vitamin D metabolism in rats with early-stage chronic kidney disease.Kidney Int,2010,78(10):975-980.

37 Wetmore JB,Liu S,Krebill R,et al.Effects of cinacalcet and concurrent low-dose vitamin D on FGF23 levels in ESRD.Clin J Am Soc Nephrol,2010,5(1):110-116.