木犀草素对肿瘤作用的研究进展

方 悦 黄 芳 郑 琦 杭州市红十字会医院中药房 杭州 310003

木犀草素（luteolin）是由木犀草中分离出而得名，是一种天然黄酮类化合物，存在于锦葵科、菊科、唇形科、马鞭草科、伞形科、天南星科、十字花科、萝藦科等。木犀草素具有抗炎，抗细菌，抗氧化，抗癌等药理作用，它们在功能上相互关联。

1 木犀草素的理化性质

木犀草素的化学名为3’，4’，5，7 一四羟基黄酮，具有C6-C3-C6 的结构，具有（A，B）两个苯环，含氧的碳环，和C2-C3 碳双键。酚羟基和C2-C3 碳双键是木犀草素的重要结构特征，且与木犀草素的生物化学与生物活性密切相关。木犀草素的酚羟基苷化后，水溶性增加。部分木犀草素在通过肠道黏膜时被转化为葡萄糖醛酸。它能够与铁、镁、钙、铜、铝、锆等金属离子生成带色的络合物。木犀草素具有热稳定性。

2 抗肿瘤作用

2.1 肺 癌 胡春萍等[1]报道，木犀草素对A549 细胞有显著的生长抑制作用,流式细胞术检测细胞周期发现A549 细胞经木犀草素处理后主要阻滞在G2期，周期蛋白cyclin A，p-CDC2 和p-Rb 都呈低表达。Hoechst 33258 核染色，Annexin V-FITC/PI 双染发现木犀草素处理组细胞凋亡率明显高于未处理组。研究发现，木犀草素可上调JNK 的磷酸化,下调NF-κB（p65）的磷酸化水平。免疫细胞化学显示木犀草素可抑制TNF-α 刺激的p65 入核，抑制其入核发挥转录因子的作用，促进细胞凋亡。徐统震等[2]采用细胞实时检测系统发现木犀草素可以降低肺肿瘤细胞多药耐药性，提高肺肿瘤细胞对抗癌药物的敏感性，还可以通过影响微丝蛋白Actin 的功能抑制肺癌细胞的迁移。张文静等[3]发现木犀草素在对细胞生长无显著抑制效应的剂量下，通过作用于FAK 这一关键分子抑制肿瘤细胞的运动。

2.2 结肠癌 与正常的结肠组织相比，结肠癌细胞中的IGF-II 水平升高。Lim do 等[4]研究表明，木犀草素能够阻止结肠癌细胞分泌IGF-II 并在2 小时内降低受体（IGF-IR）前体蛋白的总量。木犀草素也减少活性受体的总量，降低PI3K、Akt、ERK1/2 和CDC25c细胞信号通路中IGF-I 依赖的激活，阻断这些通路能阻止癌细胞的分裂并导致癌细胞死亡。Lim do 等[5]在动物模型中发现木犀草素与HT-29 细胞数下降呈浓度依赖性，它抑制细胞周期蛋白依赖激酶（CDK）4和CDK2，视网膜母细胞瘤蛋白的磷酸化，造成G1期阻滞。木犀草素治疗后，细胞周期蛋白D1 的水平下降，也促进G2/M 停滞。

2.3 乳腺癌 乳腺癌是女性排名第一的常见恶性肿瘤，具有激素依赖性。Jeon 等[6]通过细胞凋亡检测和免疫印迹发现塞来昔布和木犀草素联合治疗显著降低乳腺癌细胞的活力，使PAKT 的水平降低。塞来昔布和木犀草素的结合可能是一个新的可能的乳腺癌的治疗选择。

2.4 前列腺癌 IGF-1R 在前列腺癌中的过度表达与肿瘤生长有关。GF-1R 的抑制剂可以是预防性和/或治疗价值。Fang 等[7]发现木犀草素抑制胰岛素样生长因子1（IGF-1）诱导前列腺癌PC-3 和DU145细胞中的IGF-1R 和AKT。木犀草素抑制AKT 磷酸化其下游的目标，包括p70S6K1 GSK-3βFKHR/FKHRL1。木犀草素抑制前列腺癌细胞的增殖和诱导凋亡。IGF-1R 的siRNA 敲除导致抑制前列腺癌细胞的增殖。在体内肿瘤的生长测定的结果表明，木犀草素抑制PC-3 肿瘤的生长。肿瘤组织提取物的免疫印迹表明，木犀草素抑制IGF-1R/AKT 的信号。

2.5 肝癌 任鹏[8]以肝癌细胞系SMMC7721 为模型，通过细胞增殖检测、乳酸脱氢酶（LDH）、琥珀酸脱氢酶（SDH）、碱性磷酸酶（ALP）活性及其胞内总蛋白含量检测等手段，发现木犀草素能有效地抑制肝癌SMMC7721 细胞的增殖，具有体外抗肿瘤活性，以及与诱导分化药物相似的抗肿瘤效果。

2.6 胃癌 陆雪莹等[9]发现，木犀草素清除自由基的能力与其浓度呈正相关，它以浓度依赖性阻滞细胞周期在G2/M 期,且S 期细胞比例呈下降趋势。40μmol/L 的木犀草素作用72h 后，人胃癌BGC-823细胞凋亡率显著增高，镜下观察发现经木犀草素处理后细胞固缩并伴随细胞膜破裂的现象。

3 小 结

木犀草素是一种很有前途的抗癌治疗剂。癌变是一个长期和多阶段的过程，导致突变的细胞的克隆扩增。木犀草素能够干扰癌变的几乎所有方面，它能通过诱导细胞凋亡，抑制肿瘤细胞的增殖，抑制肿瘤血管生成的等途径来治疗肿瘤。木犀草素选择性杀伤癌变细胞，不影响正常细胞。木犀草素是一种常见的饮食成分，口服途径是首选的给药途径。

［1］胡春萍,蔡雪婷，胡婷婷，等.木犀草素诱导非小细胞肺癌细胞株A549 凋亡和G2 周期阻滞［J］.中国中药杂志，2012，（9）：1259-1263.

［2］徐统震，孙雪飞，任冬梅，等.木犀草素抑制肺癌细胞A549的增殖及其联合化疗作用［J］.山东大学学报（医学版），2012，50（7）：50-53.

［3］张文静，黄启来，华子春，等.木犀草素抑制人肺腺癌A549 细胞株的运动及其机制研究［J］.东南大学学报（医学版），2012（4）：415-418.

［4］Lim do Y，Cho HJ，Kim J，et al.Luteolin decrea-ses IGF-II production and downregulates insulin-like growth factor-I receptor signaling in HT-29 human colon cancer cells［J］.BMC Gastroenterol，2012，（12）：9.

［5］Lim do Y，Jeong Y，Tyner AL，et al.Induction of cell cycle arrest and apoptosis in HT-29 human colon cancer cells by the dietary compound luteolin［J］.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2007，292（1）：G66-75.

［6］Jeon YW，Suh YJ.Synergistic apoptotic effect of celecoxib and luteolin on breast cancer cells［J］.Oncol Rep，2012，29（2）：19-25.

［7］Fang J，Zhou Q，Shi XL，et al.Luteolin inhibits insulinlike growth factor 1 receptor signaling in prostate cancer cells［J］.Carcinogenesis，2007，28（3）：713-723.

［8］任鹏.木樨草素抑制肝癌SMMC7721 细胞增殖的研究［J］.生物技术通讯，2007（5）：798-799.

［9］陆雪莹，李艳红，肖向文，等.木犀草素抑制人胃癌BGC-823 细胞增殖作用的研究［J］.现代中西医结合杂志，2012（3）：246-249.