如何调整饮食能最好的提高胰岛素敏感性

马丁

(任智慧 编译中南大学糖尿病中心/中南大学湘雅二医院内分泌科)

介绍

胰岛素抵抗（IR）主要是由于长期过多能量摄入所致的肥胖引起，且被认为是2型糖尿病（T2DM）发病的最强独立预测变量。大多数情况下体重减轻可以提高胰岛素的敏感性，相应的，能够长期坚持的低能量安全饮食可被用于减轻胰岛素抵抗。像地中海饮食中，宏观元素构成和吸收食物的等能转换，可能可以独立于体重减轻之外，对胰岛素抵抗发挥额外的重要作用。体力活动，特别是参与规律的结构化运动项目可进一步的减轻胰岛素抵抗，作用迅速且持续时间久，但这部分内容不在本文的讨论范围之内。

食物中脂肪成分的等能调制

膳食脂肪是多种脂肪酸（FA）的混合物，其中饱和脂肪酸（SFA）、反式不饱和脂肪酸（TFA）、单不饱和脂肪酸（MUFA）和多不饱和脂肪酸（PUFA；进一步被分为n-3和n-6 PUFA）是其主要构成成分。总脂肪的过多摄入（超过每日总能量摄入的37%），不管脂肪酸的构成怎样，都可能加重胰岛素抵抗，这可能是多种因素的共同作用结果，包括干扰胰岛素与其受体的结合和增加骨骼肌中的甘油三酯。然而，如果保持总脂肪摄入占每日总能量摄入的比例＜30%，脂肪酸构成种类的不同也会对胰岛素抵抗产生不同的影响。

将饱和脂肪酸替换为单不饱和脂肪酸可在将近10%的程度上减轻胰岛素抵抗。饱和脂肪酸可导致胰岛素抵抗，可能与饱和脂肪酸介导细胞内脂质含量增加有关，这一增加被认为与胰岛素抵抗有关。饱和脂肪酸所引起的效应还可能与干扰细胞膜功能、炎症通路、内质网压力和对胰岛β细胞的毒性作用有关。此外，有证据显示，饱和脂肪酸是一个在功能、结构和代谢效应上有差异的混合家族，其中一些饱和脂肪酸具有重要的生物学作用。高乳制品摄入（包含约70%的饱和脂肪酸），一直被认为可降低糖尿病风险。然而，低脂和无脂的乳制品在这方面作用更强，这说明，乳制品中的脂肪本身可能并不是导致糖尿病风险降低的驱动因素。这些例子高度说明，试图在复杂的食物中找出每个单一成分所致的代谢效应是很困难的。

关于单不饱和脂肪酸对于胰岛素抵抗改善的潜质，目前作用机制尚未完全明了，但它可能与影响细胞膜的脂肪酸构成有关，从而对细胞膜流动性、离子通透性、胰岛素受体亲和力产生功能效应，以及上调葡萄糖转运蛋白的表达。肠促胰岛素应答和胰岛β细胞功能的改变可能进一步参与其中。尽管有这些发现，在前瞻性队列研究中，单不饱和脂肪酸并不能降低T2DM的发病风险。

多不饱和脂肪酸对胰岛素抵抗的调制作用取决于多不饱和脂肪酸的种类（n-3或n-6），且在人类和动物模型中的作用不同。在啮齿类动物，增加海洋来源的n-3多不饱和脂肪酸，但不包括n-6多不饱和脂肪酸，能够阻止并逆转胰岛素抵抗，可能与抗炎效应和调节与碳水化合物、脂肪酸代谢相关基因的表达有关。相反，在人类，n-6多不饱和脂肪酸可能可以改善胰岛素抵抗，也可能改善糖尿病风险，然而，关于n-3多不饱和脂肪酸的结果前后矛盾，且大体上没有显示出类似n-6多不饱和脂肪酸这种作用。在体外，一些多不饱和脂肪酸可抑制脂质生成相关基因的表达（部分通过PPRAγ介导的效应实现），人类n-6多不饱和脂肪酸所产生的有益效应可能与此有关。

反式不饱和脂肪酸对心血管疾病的不利影响是众所周知的，但是它们在胰岛素抵抗与T2DM的发展过程中所发挥的作用还不太清楚。在小鼠中开展的研究已表明，反式不饱和脂肪酸可导致胰岛素抵抗，就算是与富含饱和脂肪酸的食物相比。护士健康研究（The Nurses' Health Study）表明，反式不饱和脂肪酸摄入与T2DM之间有一个剂量相关关系，这可能与反式不饱和脂肪酸介导的炎症因子增加有关。然而，炎症与糖尿病的因果关系并没有被证实；我们自己的研究表明，在健康人中使用乙酰水杨酸预处理可减轻脂质介导的胰岛素抵抗，且与循环中炎症标志物的改变无关。迄今为止，尚无长期的随机对照试验，来研究膳食中脂肪构成与糖尿病风险的关系。饮食中各种成分调整所产生的效应，包括脂肪构成的调制，总结在表1中。

碳水化合物的质量

低脂饮食获得的适度成功，促进了相关替代策略的研究，包括低血糖生成指数（GI）饮食研究。传统的高碳水化合物饮食，造成餐后血糖和胰岛素浓度的增加，可能可以平衡脂质氧化、能源分区和代谢灵活性。在观察性研究中，食物血糖指数的提高可独立地与高胰岛素抵抗发生率相关，而低血糖指数饮食可改善T2DM患者整个机体的胰岛素抵抗。然而，并不是所有的研究都显示低血糖指数饮食对胰岛素抵抗和糖尿病风险具有保护作用，而且许多低血糖指数饮食也富含谷物纤维，可使结果分析和效应分离变得复杂。事实上，在一个声称低血糖指数饮食优于高谷物纤维饮食的近期研究中，其低血糖指数组拥有更高的谷物纤维成分，这又高度说明了，试图评价复杂的食物中每个单一成分代谢效应的困难性。

膳食纤维

许多关于纤维摄入与糖尿病风险之间有强烈的关联性的假设，主要与从水果和蔬菜中获得的可溶性纤维有关，它具有粘性和（或）凝胶特质，可影响血糖指数与血脂；还有与来自未消化吸收的纤维经肠道微生物发酵形成的短链脂肪酸（SCFA）所具有的潜在代谢益处有关。然而，在啮齿类动物少有的几个有意义的长期研究（＞45周）中，只改变一种成分，即可溶性/可发酵纤维（瓜尔胶）或不溶性/不可发酵纤维（谷物纤维提取物），其他成分均相同，这一研究结果打破了关于可溶性纤维短期益处的传统认识，短链脂肪酸累积后使得总能量摄入增加，进而导致更加肥胖和胰岛素抵抗表型，可能可以解释这一结果。这种效应在人类中可能也同样适用。值得一提的是，大型前瞻性队列研究的荟萃分析显示高谷物纤维摄入可带来糖尿病风险的显著降低（远端五分位数相对危险度[RR]0.67, 95%CI 0.62～0.72），但与水果(RR 0.96，95%CI 0.88～1.04)或蔬菜(RR 1.04， 95%CI 0.94～1.15)摄入并没有什么关联。更重要的是，

在美国前瞻性队列研究中，谷物纤维的主要来源是来自小麦麸皮的不溶于水的纤维素和半纤维素，非粘性且适度发酵。

表1 饮食调整对胰岛素抵抗和糖尿病风险的影响

在等能量的情况下，应用血糖-高胰岛素钳夹技术，谷物纤维的摄入最近被认为可在短期及长期水平上，改善机体的整体胰岛素抵抗。这些效应似乎是剂量依赖性的，但独立于结肠发酵、肠道主导菌群的改变或胰高血糖素样肽（GLP-1）循环之外。我们最近提出了一个新的概念，有助于解释摄入谷物纤维导致的胰岛素抵抗改善，即是谷物纤维可能抑制了膳食蛋白质在上段肠道的消化和（或）吸收，从而阻碍了氨基酸诱导的胰岛素抵抗。然而，这一概念需要在独立研究中被证实，介时，目前尚未明了的机制可能会被进一步发掘；这种例子包括谷物纤维诱导的关于胆汁酸结合和代谢的调制。

高蛋白（HP）饮食

高蛋白饮食可对血脂、身体构成和减肥带来有益的影响，至少在短期内。高蛋白饮食对减肥带来益处的原因可能在于高蛋白饮食带来饱腹感、使得可供选择的食物种类减少以及在缺乏碳水化合物的情况下导致的厌油腻感。将食物中的蛋白质比例由15%降至10%会导致更多的总能量摄入，主要来自两餐之间的可口食物，进一步表明高蛋白饮食可帮助总能量摄入的减少。然而，任何饮食结构都很难达到长期的减肥效果，而且我们还要考虑到，有报道提到健康人输注氨基酸时发生急性胰岛素抵抗，是由于翻译起始因子丝氨酸激酶6-1（S6K1）使得胰岛素级联信号通路的下游因素发生磷酸化，从而抑制葡萄糖摄取。与之相一致的是，长期的高蛋白饮食可导致整个机体的胰岛素抵抗，这与参与哺乳动物靶向雷帕霉素（mTOR）/S6K1信号通路的因子表达上调有关，还与对胰腺内分泌细胞分泌胰高血糖素和胰岛素的刺激增加、高糖原分解和刺激糖异生有关。

在短期内，这些副作用可能会被高蛋白饮食带来的减肥效应所补偿，至少对于体力活动的人来说，瘦肉（肌肉）含量的增加也是通过mTOR/S6K1途径介导的。但是，大多数愿意尝试减肥饮食的受试者都是超重/肥胖的且通常是久坐不动的。此外，关于高蛋白饮食可带来相对长期的减肥效果至今还没有被证实。在肥胖与基因（DiOGenes）试验，尽管有548个参与者被纳入这项欧洲多中心研究中，高蛋白摄入对保持体重减轻仅能产生很小程度上的益处，而且在整体模型上是失败的。在DiOGenes中，我们也发现高蛋白摄入（及高血糖指数碳水化合物）可能会增加低水平炎症，可能进一步与整体胰岛素抵抗的恶化有关。

一个随访长达十年的大规模前瞻性队列研究最近表明，将全天摄入总能量的5%用动物或总蛋白来替代碳水化合物或脂肪，均可增加糖尿病风险30%，这进一步证实了HP饮食可能导致糖代谢恶化。食肉相关假说（The Carnivore Connection Hypothesis）显示，在人类进化过程中，碳水化合物摄入不足伴随着动物蛋白高摄入，导致了胰岛素抵抗。这种葡萄糖从母体利用到胎儿代谢的重新定向可以提供一种生存和繁殖优势，同时提高了胎儿出生体重及存活率，但在一种高碳水化合物的环境下就会产生不利影响。有趣的是，在这种情况下，和欧洲那些已在12000年前将饮食习惯改为高碳水化合物的人群相比，最近才将饮食习惯由传统狩猎期高蛋白饮食转变为现代高碳水化合物摄入的人群却拥有非常高的胰岛素抵抗及T2DM发生率。

尽管多种类HP饮食策略已在普及，肥胖、胰岛素抵抗及T2DM的发生率却持续飙高。这是不是说明，这种饮食并不适合肥胖、缺少体育活动的T2DM高危人群呢？

结论

减少能量摄入和体育锻炼仍然是通过改变生活方式来提高胰岛素敏感性最重要的方法。在现有的证据下，可能可以减少胰岛素抵抗的其他饮食方式包括以下这些：(1)使用地中海饮食模式，但是避免摄入过多的膳食脂肪；(2)用单不饱和脂肪酸和n-6多不饱和脂肪酸替代饱和脂肪酸和反式不饱和脂肪酸；(3)强调食物中谷物纤维的含量，在选择高蛋白饮食时，保持高强度和规律的锻炼。地中海饮食模式可能并不很难坚持。