肾功能不全患者的糖尿病治疗

曹卫芬

引言

不同阶段肾功能不全患者的糖尿病管理近来得到越来越多的关注。除了几类降糖药物被允许用于中度或中度肾功能不全患者外，一些降糖药物通过减小用量和适当的监测也可用于肾功能不全的患者。本综述将就当前临床降糖药物在肾功能不全患者中的使用进行总结，主要针对2型糖尿病。

2型糖尿病患者的肾功能减退

用在非糖尿病个体中，肾小球滤过率会随年龄增长而减退（约0.75ml/min/year），而这种衰减的进程在心血管疾病、肥胖和糖尿病个体中会加快。高龄2型糖尿病患者更严重的肾功能衰减主要与高血糖的持续时间和严重程度有关，衰减的速度和程度难以预测，这给临床医生使用降糖药物带来了困惑。

肾功能损伤程度通常根据肾小球滤过率的降低程度和尿白蛋白排泄率来进行评估（见表1）。

2型糖尿病患者肾小球滤过率的降低并不一定与尿中白蛋白出现与增加的幅度平行，但通常存在相关性（如图1）。即便严格控制血压，仍有大约40%的2型糖尿病患者最终会出现中度肾功能不全，也就是，eGFR＜60 ml/min ；约有2%～3%的患者将进一步发展为重度肾功能不全（eGFR＜30 ml/min)。尽管糖尿病患者仍然是临床透析病例中最主要的部分，但2型糖尿病患者中最终发展到终末期肾病而需要接受透析或移植的比例不到1%。

2型糖尿病患者微血管和大血管并发症常常被视为两个独立的部分，其实它们之间存在密切的相互联系，例如肾功能降低与心血管事件风险增加相关，肾小球滤过率降低会额外增加2型糖尿病患者心血管疾病的发生风险，而蛋白尿的出现会进一步增加心血管风险。数项试验证实，2型糖尿病患者良好的血糖控制能够延迟肾脏疾病的发生及延缓其

进展，而且即便2型糖尿病后期血糖控制恶化，这种保护作用依然存在。因此，在诊断2型糖尿病之后，尽早实现良好的血糖控制非常重要，同样的，对急性肾功能不全患者血糖控制所采取的任何干预都是重要的。

表1 肾功能受损的典型表现

图1 2型糖尿病患者慢性肾脏疾病典型进展图

表2 降糖药在肾功能不全患者中的使用

适用于肾功能不全的不同阶段的2型糖尿病降糖药汇总于表2.

二甲双胍

二甲双胍几乎完全以原形经肾脏排泄，部分通过肾小球滤过，部分通过肾小管分泌。为了避免二甲双胍的过度蓄积而增加乳酸酸中毒风险，标签建议当肾小球滤过率低于60ml/min时停用二甲双胍。然而，由于二甲双胍应用相当广泛，一些国家官方放宽了二甲双胍在肾小球滤过率较低患者中的应用。例如，英国的NICE建议eGFR低于45ml/min时停用二甲双胍。然而，如果患者使用二甲双胍已经很好的控制血糖，即便中度肾功能不全（eGFR低至30ml/min）仍可继续使用，但需要频繁监测肾功能，根据需要调整用量。此外，使用二甲双胍时还需要全面考虑患者的其他健康状况，尽可能避免在有其他禁忌症时使用，如缺氧、肝功能不全。

一项对二甲双胍在轻中度肾功能不全患者中使用的详细分析提示，NICE的建议能够让更多的2型糖尿病患者可以在药物蓄积和相关不良事件风险最小化的前提下使用二甲双胍。然而，频繁监测肾功能的重要性需要特别强调。

磺脲类与格列奈类

磺脲类药物的代谢与清除途径各异，其中有些药物的代谢产物仍具有活性，从而增加了药效，如格列本脲和格列美脲，因此避免蓄积尤为重要。由于这些代谢产物有一部分是经过肾脏排泄的，因此中度肾功能不全患者需调整用量，格列本脲和格列美脲不建议用于严重肾病患者。这一问题在老年患者和日常生活方式有显著改变的患者（低血糖风险高）中尤需注意。格列齐特的代谢物无活性，可用于肾功能不全患者，但仍需加强监测和调整用量。由于磺脲类经肝脏代谢，所以肾功能减退患者在使用此类药物时，肝功能和药物相互作用也是需要特别关注的问题。

瑞格列奈主要经肝脏代谢为无活性产物，然后经胆汁排泄，所以在肾功能不全患者中可以谨慎应用，但可能需调整剂量。那格列奈在肝脏中快速降解，代谢产物大部分无活性或活性很低，经尿液排泄，所以患者如果有充足的肝功能，即便肾功能低下，仍可谨慎使用。

吡格列酮

吡格列酮是欧洲目前唯一获准使用的噻唑烷二酮类药物。其活性代谢产物部分（＜45%）经尿液排泄。吡格列酮可以用于肾功能不全患者，但需要考虑可能影响该药其他禁忌的伴随疾病，尤其是心衰和肝脏损害。然而，大多数肾病学家对此药持保守态度，因为该药潜在有液体潴留和加重充血性心衰风险。目前没有关于透析患者使用该药的任何有价值的信息，所以此类患者不建议使用吡格列酮。

阿卡波糖

阿卡波糖主要在肠道降解，其被吸收的代谢产物基本无活性，主要经尿液排泄。阿卡波糖的药品标签上并未建议在肌酐清除率＜25 ml/min/1.73 m2时使用该药。

GLP-1受体激动剂

艾塞那肽主要经肾小球滤过排泄，在肾脏中蛋白水解。因此，建议中度肾功能不全（肌酐清除率30～50ml/min）时慎用艾塞那肽，特别是单次注射剂量从5μg增至10μg时；肌酐清除率低于30ml/min时不建议使用艾塞那肽；一周一次（2mg）的艾塞那肽长效制剂不建议用于中重度肾功能不全患者。

利拉鲁肽在血浆中被部分降解（约＜15%），大部分被组织水平的蛋白水解作用所降解。利拉鲁肽不建议用于肌酐清除率低于60ml/min的患者。

DPP-4抑制剂

DPP-4抑制剂的代谢和排泄途径差别很大，所以在肾功能不全患者中的使用也有区别。

西格列汀主要以原形经尿液排泄，随着肾功能减退，应适当减少用量。中度肾功能不全患者（药品标签上的定义为肌酐清除率≥30～＜50ml/min）应将正常用量100mg Qd减半至50mg Qd。严重肾功能不全（肌酐清除率＜30ml/min）或需透析的终末期肾病患者，用量应进一步减至25mg Qd。

维格列汀主要在肾脏代谢为无活性产物并经肾排泄，该过程不依赖CYP 450酶系，所以不受这类酶的影响。对于中重度肾功能不全患者，建议将正常用量50mg Bid减半至50mg Qd，如给予终末期肾病或正在接受透析的患者需特别谨慎。

沙格列汀主要在肝脏代谢，其活性代谢产物经尿排泄。因此，中重度肾功能不全患者应将正常用量5mg Qd减至2.5mg Qd，需透析的终末期肾病患者禁用。

利拉利汀几乎完全经胆汁排泄，所以适用于肾功能不全的任何阶段且无需调整用量。事实上，利拉利汀仍有不足5%经肾脏排泄，所以透析患者仍需慎用。

胰岛素

尽管所有胰岛素敏感组织都参与循环中胰岛素的摄取和降解，但肝脏和肾脏是胰岛素清除的主要位点。在肾脏，部分胰岛素被肾小球滤过清除，不过这部分胰岛素会被近端小管胞饮作用（endocytosis）重吸收。胰岛素还可被肾小管对侧腔膜（contra-luminal membrane）重吸收并在其中被蛋白酶降解。因此，肾功能受损会降低胰岛素清除率，延长循环中胰岛素的半衰期，所以需要减少胰岛素用量。肾功能不全患者在使用胰岛素时需主要考虑的问题就是监测血糖并根据需要调整胰岛素用量和给药方案。

结论

血糖控制差会加速肾病进程，所以在肾功能开始减退之初就必须保持良好的血糖控制，以便预防或延迟不良预后的发生。而肾功能受损限制了降糖药物的选择，而且通常需要特别频繁的监测肾功能和血糖。在老年2型糖尿病患者中，肾功能不全经常伴随心血管疾病和其他疾病，这进一步增加了用药的复杂性和低血糖风险，迫使我们必须特别关注药物的用量、代谢与排泄途径以及药物之间的相互作用。