POEMS综合征20例临床特征分析

崔红卫，张博爱，刘荣利，姬亚杰，李 星，贾 贺，张晓敏

POEMS综合征是由浆细胞增殖异常引起的副肿瘤综合征，也被称为Crow－Fukase综合征、骨硬化性骨髓瘤。超过95%的患者有单克隆λ蛋白型硬化性浆细胞瘤或骨髓浸润。POEMS综合征分别代表多发性周围神经病 (P)、脏器肿大(O)、内分泌异常 (E)、M蛋白 (M)及皮肤改变 (S)，但是该缩写没有包括其他重要特征，如硬化性骨病、巨大淋巴结增生症 (Castleman)病、视乳头水肿、周围性水肿、腹腔积液、红细胞增多症、血小板增多症、乏力及杵状指等。诊断POEMS综合征并不需要具备所有特征［1］。POEMS综合征是一种累及多系统的罕见疾病，临床表现较复杂，易误诊。国外临床研究较多，而国内POEMS综合征特征描述较少，现回顾性分析20例POEMS综合征患者的临床特征及治疗效果并做简要文献复习。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2005年1月—2012年4月收治的POEMS综合征患者20例，其中男12例，女8例;年龄25～68岁，中位年龄48.6岁;入院前病程2个月～8年，平均22.3个月;患者均无家族史。

1.2 诊断标准 20例患者均符合Dispenzieri等［1］于2003年提出的最低诊断标准，即需符合2项主要标准和最少1项次要标准，或1项主要标准及至少3项次要标准。主要标准: (1)多发性周围神经病，(2)单克隆浆细胞增殖性异常;次要标准: (1)硬化性骨病， (2)Casfleman病， (3)脏器肿大(肝、脾或淋巴结)，(4)内分泌障碍 (肾上腺、甲状腺、垂体、性腺、甲状旁腺及胰腺)，(5)水肿 (外周性水肿、腹腔积液和胸腔积液)，(6)皮肤改变 (色素沉着、多毛、血管瘤和指甲苍白)，(7)视乳头水肿。

1.3 方法 回顾性分析我院收治的20例POEMS综合征患者的临床表现、辅助检查、治疗及预后，并复习相关文献。

2 结果

2.1 首发症状及误诊 20例患者中以麻木无力起病8例，以色素沉着、胸闷、腹痛、腹胀、水肿、腹部包块及性功能减退起病7例，以水肿起病5例。本组误诊率达95.0%(19/20)，误诊时间2～65个月，中位误诊时间20.4个月。部分患者因病史较长而误诊为多种疾病，其中误诊为格林巴利综合征8例，甲状腺功能减退4例，肾炎3例，肾上腺功能减退2例，肠梗阻2例，肺栓塞合并心力衰竭1例，肝炎合并腹腔积液1例，黑皮病1例，消化道肿瘤1例，脾功能亢进1例。

2.2 临床特征

2.2.1 多发性周围神经病20例 (100.0%) 其中以严重周围神经病变为主要临床特征者7例 (35.0%)。无力麻木18例 (90.0%)，疼痛2例 (10.0%)。膝腱反射减低或消失20例 (100.0%)。8例 (40.0%)行腰椎穿刺检查，均发现蛋白细胞分离，蛋白 0.82～2.90 g/L，平均 1.76 g/L。12例(60.0%)行眼底检查:7例 (58.3%)视乳头水肿，2例(16.7%)视力下降，3例 (25.0%)无异常。

2.2.2 单克隆浆细胞增生18例 (90.0%) 血清M蛋白阳性率为90.0%(18/20);尿本周蛋白阳性率仅为30.0% (6/20);血清蛋白电泳阳性率为75.0% (15/20)，其中γ区14例 (93.3%)、β区1例 (6.7%);免疫固定电泳阳性率高达100.0% (17/17)，IgG/λ 9 例 (52.9%)，IgA/λ 7 例(41.2%)，IgA/K 1例 (5.9%)。12例 (60.0%)行骨髓穿刺，骨髓细胞涂片浆细胞平均比例为3.2%，仅1例 (8.3%)骨髓细胞涂片浆细胞平均比例＞10%，为16.2%，余均＜5%。

2.2.3 脏器肿大16例 (80.0%) 其中肝、脾及淋巴结肿大分别为15例 (75.0%)、12例 (60.0%)及 6例(30.0%)，肝、脾及淋巴结均肿大 6例 (30.0%)。2例(10.0%)行淋巴结活检，病理均为慢性炎性反应。

2.2.4 内分泌异常19例 (95.0%) 甲状腺功能低下14例(70.0%)，其中2例 (14.3%)病初为亚临床甲状腺功能低下，后发展为甲状腺功能低下。性腺异常11例 (55.0%)，其中有症状者5例 (45.5%)，男性患者性功能障碍3例(27.3%)、乳房发育 1例 (9.1%)，女性闭经多汗 1例(9.1%)。肾上腺功能异常3例 (15.0%)。首发症状后出现糖耐量异常4例 (20.0%)。

2.2.5 皮肤改变20例(100.0%) 皮肤发黑9例(45.0%)，发红5例 (25.0%)，全身散在褐色色素沉着2例(10.0%)，皮肤粗糙变硬 2例 (10.0%)，发青 1例(5.0%)，双下肢鱼鳞样改变1例 (5.0%)，多毛亦较多见。

2.2.6 水负荷增多19例 (95.0%) 以容量负荷增加为主要临床表现6例 (30.0%)。双下肢水肿19例 (95.0%)，胸腔积液15例 (75.0%)，腹腔积液12例 (60.0%)，心包积液11例 (55.0%)。12例 (60.0%)行心力衰竭因子检验，其中6例 (50.0%) 显著增高 (1.06～35.00 μg/L)。

2.2.7 其他特点 贫血10例 (50.0%)，血小板增多5例(25.0%)，(354～657) ×109/L，三系 (红细胞计数、白细胞计数和血小板计数)均增高2例 (10.0%)，干细胞移植后三系均减少1例 (5.0%)。19例 (95.0%)行抗核抗体(ANA)检验，仅1例 (5.3%)为中度阳性。肾功能受累较常见，β2微球蛋白增高12例 (60.0%)，肌酐增高4例(20.0%)。肺动脉压增高8例 (40.0%)。1例 (5.0%)X线示骨硬化性改变，1例 (5.0%)行单光子发射计算机断层显像 (SPECT)示多发代谢活跃。1例 (5.0%)顽固性腹痛，化疗后逐渐减轻。

2.2.8 肌电图特征 14例 (70.0%)行肌电图检查，13例(90.9%)神经源性改变，1例 (9.1%)混合性改变，其中8例 (57.1%)为神经根并周围神经病变。

2.3 治疗及转归 VAD(长春新碱、阿霉素和地塞米松)方案+沙利度胺治疗7例 (35.0%)，单纯激素治疗5例(25.0%)，激素+环磷酰胺治疗4例 (20.0%)，MD(马法兰和地塞米松)后干细胞移植1例 (5.0%)，VMD(长春新碱、米托蒽醌和地塞米松)方案 1例 (5.0%)，1例(5.0%)未治，1例 (5.0%)死亡。20例予以不同方案治疗后短期内症状均有不同程度好转，但17例 (85.0%)患者随访时间较短，长期预后仍待进一步评价，其中2例VAD方案+沙利度胺治疗的患者，1例随访1年症状明显好转，1例随访4年症状完全消失。2例激素+环磷酰胺治疗的患者，随访2年中均反复发作。1例MD方案及干细胞移植后症状明显好转，但伴发严重三系减少。1例因心包积液突发心搏骤停。

3 讨论

POEMS综合征是一种累及多系统的罕见疾病，临床表现较复杂，首发症状多样，易误诊。本组误诊率高达95.0%，与Kulkarni等［2］报道90%(26/29)的病例初始误诊为慢性格林巴利综合征不同，本组仅为40.0%(8/20)，并且均以神经症状为首发，且病程中神经病变均较严重。另外，本组30.0%(6/20)的患者误诊为内分泌疾病，并且病程中甲状腺功能低下发病率高达70.0%。其余由于首发症状不同而就诊于不同科室，导致误诊为多种内科疾病，引起严重后果，因此正确诊断很关键，因为治疗及预后完全不同，并且POEMS综合征还是潜在致死性疾病，故对于临床上疑诊为POEMS综合征的患者，应进行系统详细的体格检查和适当实验室检查以达到早期诊断。就我们经验而言，误诊率较高的原因可能有:(1)POEMS综合征临床上属于少见病及疑难病，可累及多个系统，且多系统受累并非同时发生，故给临床诊断带来较大困难。(2)对于单个患者来说可能以某个系统受累为主要表现，遂就诊于相应科室，而忽视了其他系统病变的存在，如周围神经病变为其主要表现，且具有蛋白细胞分离现象，故绝大多数就诊于神经科患者误诊为格林巴利综合征。(3)POEMS综合征是一种逐渐发展的疾病，可能首诊医师考虑到并进行了相关检查结果，但因疾病处于早期发展阶段，未发现阳性辅助检查结果，故过早排除POEMS综合征的诊断。(4)误诊多发生在基层医院，因为基层医院对该综合征认识不足，且临床工作中极少遇见，故导致基层医院误诊率较高。

目前，POEMS综合征病因及发病机制仍不清楚，据报道人类疱疹病毒8型 (HHV－8)感染可能在POEMS综合征发病中起重要作用，但具体机制不明［3］。研究表明由浆细胞分泌过多的血管内皮细胞生长因子 (VEGF)可能导致了POEMS综合征特征性症状，如多发性周围神经病、脏器肿大、皮肤改变及水肿，而且发现POEMS综合征患者的血VEGF水平显著增高与疾病活动相符［4－5］。但内分泌异常与VEGF关系目前尚不清楚。新近报道VEGF与血小板数量比值较VEGF水平更能反映疾病活动程度［6］。Dogan 等［7］认为白介素 1β (IL －1β)、IL－6、肿瘤坏死因子α等前炎性细胞因子的过度表达可能在POEMS综合征的发生中也具有关键作用。

POEMS综合征诊断标准经过不断修改，目前应用较广的是由Dispenzieri等［1］于2003年提出的，需符合2项主要标准及至少1项次要标准。必须具备多发性周围神经病及M蛋白。POEMS综合征发病高峰期在50～60岁，男性多于女性，首发症状后新的临床症状可在数年之后逐渐出现。POEMS综合征最重要的临床表现为进行性对称性感觉运动多发性周围神经病，患者均有周围神经病，主要表现为无力麻木 (本组占90.0%)，疼痛较少见 (本组占10.0%)，逐渐出现远端肢体无力并逐渐向近段发展。但在本组患者中高达50.0%的患者无明显周围神经病变主诉，仅肌电图检查确诊。依据POEMS综合征定义，患者有单克隆浆细胞增殖性疾病，但典型单克隆蛋白较少。如果没有行免疫固定电泳，1/3的患者血清蛋白电泳阴性，并且在一个99例患者临床分析中发现单克隆轻链均是λ型［1］。本组患者血清M蛋白阳性率高达90.0%，可能与免疫固定电泳高阳性率有关，我们推测免疫固定电泳高阳性率可能与高误诊率导致病情严重进展有关。另外，本组发现1例单克隆K轻链。患者如果具有硬化性骨病，病变处活检可发现单克隆浆细胞增殖性病变，但是髂骨活检可能发现不了单克隆浆胞浸润，并且浆细胞数量一般较低，平均5%，本文仅1例＞10%，余均＜5%，因此骨髓常被描述为骨髓增殖性疾病［8］。POEMS综合征还必须具备至少1个其他体征，如硬化性骨病、Castleman病、脏器肿大、水肿、胸腔或腹腔积液、内分泌异常、皮肤改变、视乳头水肿［1］。Oehadian等［9］报道仅47%的POEMS综合征患者有硬化性骨改变，51%的有硬化性和溶骨性混合性改变，而溶骨性改变仅占2%，但本组比例更少，仅为10.0%(2例)。POEMS综合征常合并有多中心性Castlemen's病［3］。Dispenzieri等［8］总结 50% 的患者有脏器肿大，包括肝脏、脾脏及淋巴结肿大;内分泌异常包括糖尿病、阳痿、男性女乳症、闭经、甲状腺功能低下和肾上腺功能不全;50%～90%的患者有皮肤病变，包括色素沉着、多毛症和皮肤血管瘤。大约1/3的患者有胸、腹腔积液，并且发现积液量增多与疾病严重程度有关，本组中1例死于大量心包积液。POEMS综合征患者也可能发生动静脉血栓、脑血管炎、肥厚性硬脑膜炎、双侧颈内动脉闭塞、淀粉样变性、弥漫性脑白质水肿及视乳头水肿［10］。

肾功能不全在POEMS综合征中较为少见，具体机制仍不清楚。本组60.0%(12例)的患者β2微球蛋白增高，肌酐增高占20.0% (4例)，肾脏受累明显高于以往文献报道。Dursun等［3］报道POEMS综合征肾损害组织病理学表现为肾小球病变和肾小动脉内膜炎样病变，提示可能是动脉闭塞引起缺血所致。本组患者治疗后肾功能逐渐好转，说明治疗原发病对改善肾功能有效。

目前本病没有标准的治疗方案，主要治疗方案有:对于有或无5%骨髓单克隆浆细胞的孤立浆细胞瘤，应该首选放疗，对单发病变或局部多发病变的患者予以放疗，可促使50%的患者周围神经症状明显改善;激素对20%的患者在短期内有效;如果病变较广泛，应首先考虑化疗;丙种球蛋白及血浆置换无效［4］。最近有学者认为大剂量化疗联合自体血外周干细胞移植 (aPBSCT)为POEMS综合征的有效治疗方法，不仅明显改善临床症状，而且显著减少VEGF水平。Dispenzieri等［11］报道16例患者经大剂量化疗及aPBSCT治疗后周围神经病变出现戏剧性改善，至少82%的患者脏器肿大好转，79%以上的患者血管外容量负荷过多症状改善，并且54%的患者皮肤病变和23%的患者内分泌异常好转，但是应用aPBSCT应考虑全身条件，患者可能因移植并发症死亡。本组1例化疗后自体干细胞移植后症状明显好转，然后出现明显三系减少。基于VEGF发病机制的理论，已有应用抗VEGF抗体贝伐单抗成功治疗POEMS综合征的报道，但大样本疗效仍需进一步观察［12］。如果治疗有效，全身症状及皮肤病变一般先于神经症状恢复，全身症状1个月内开始改善，神经症状于3～6个月内逐渐改善，半数生存期接近14年，最常见死亡原因为心肺功能衰竭、进行性营养不良症、感染及肾衰竭［13］。

POEMS综合征是一种较为少见的多系统受累疾病，临床表现复杂多样，临床医生应加深认识，对可疑患者应总体把握，及时进行必要检查，尽早明确诊断，从而改善患者预后。

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