治疗2型糖尿病的新型化合物——Dapagliflozin

傅 军，俞 杰，李 玲（同济大学附属第十人民医院药剂科，上海市 200072）

Dapagliflozin（BMS-512148）是钠-葡萄糖协同转运蛋白2（Sodium-glucose co-transporter-2，SGLT2）抑制剂，Dapagliflozin为C-芳基葡萄糖苷衍生物[1]，分子式为：C21H25ClO6，化学名为：（2S，3R，4R，5S，6R）-2-[3-（4-乙氧基苯基）-4-氯苯基]-6-羟甲基四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇。其口服片剂由美国百时美施贵宝和英国阿斯利康公司共同研发，为一种新型的治疗2型糖尿病化合物，美国食品与药物管理局（FDA）2011年3月接受了Dapagliflozin作为治疗2型糖尿病药物的新药申请。为此，本文对Dapagliflozin的作用机制、药动学、临床疗效、不良反应等方面的信息进行综述如下。

1 降血糖作用机制

正常情况下，肾脏在血糖的调节中起重要作用。葡萄糖经过肾小管时全部被重吸收回血液，因此终尿中几乎不含葡萄糖，同时保持了血糖的稳定[2]。葡萄糖是不带电荷的有机物，它的重吸收是逆浓度差进行的主动重吸收过程，主要依赖SGLT。SGLT分为SGLT1和SGLT2 2种类型。SGLT2是一种低亲和力、高容量的转运载体，主要分布于肾近曲小管前S1节段，在肾脏血糖重吸收中发挥非常重要的作用，SGLT2重吸收葡萄糖占全部重吸收葡萄糖的90%，其余10%由SGLT1重吸收，SGLT1分布于肾近曲小管前S3节段[3，4]。Dapagliflozin通过抑制SGLT2，阻断近曲小管对葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖在尿液中的排泄，从而达到降低血糖的目的[4]。目前临床常用的口服降血糖药物根据其作用机制的不同，可以分为促胰岛素分泌剂（磺脲类和格列奈类）和非促胰岛素分泌剂（双胍类、噻唑烷二酮类和α-糖苷酶抑制剂）。其中，磺脲类药物和格列奈类药物直接刺激胰岛素分泌；噻唑烷二酮类药物可改善胰岛素抵抗；双胍类药物主要减少肝脏葡萄糖的输出；α-糖苷酶抑制剂主要延缓碳水化合物在肠道内的吸收。2009年在国内上市的降血糖药西格列汀，是通过抑制二肽基肽酶Ⅳ（DDP-4），从而增加活性形式的胰高血糖素样肽1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素肽（GIP）的血浆浓度，GLP-1和GIP可刺激胰岛素释放从而降低血糖水平。Dapagliflozin的作用机制完全不同于现有的降血糖药物，如果新药申请获得批准，将使降血糖药物中又增加新的1类，而且Dapagliflozin的降血糖作用是胰岛素非依赖性的，因此它不影响血循环中的胰岛素水平，对血糖的自我反馈调节机制亦无影响[5，6]。

2 药动学研究

体外试验[7]表明，Dapagliflozin在人体肝细胞中转化率较低，只有10%经肝细胞转化，主要代谢产物为葡萄糖苷酸结合物，代谢酶为尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）1A9。Dapagliflozin对主要的药物代谢酶：CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6及 CYP3A4无抑制作用，半数抑制浓度（IC50）大于45 μmol·L－1，在0.2～20 μmol·L－1的浓度范围，其对药物代谢酶CYP1A2、CYP2B6、CYP3A4无诱导作用。

人体药动学研究[7]表明，健康志愿者（n＝6）单次口服[14C]标记的Dapagliflozin 50 mg，吸收迅速，平均的达峰时间（tmax）为0.5 h，达峰浓度（cmax）为0.55 mg·L－1，半衰期（t1/2）为13.8 h（（13.8±9.4）h），清除率为4.9 mL·min－1，仅有1.6%的原型药物经肾排泄，这可能与其高血浆蛋白结合率（91%）有关。有研究[8]以健康志愿者为研究对象，单次口服不同剂量的Dapagliflozin，在2.5～500 mg的剂量范围内，随着给药剂量的增加，零到无限大时间的血药浓度-时间曲线下面积（AUCinf）与cmax亦成比例增加，t1/2平均为17.33 h，tmax中位数时间为1.5 h，清除率平均为4.99 mL·min－1，约4%的原型药物经尿液排泄。高脂饮食可明显影响Dapagliflozin的吸收，高脂饮食后单剂量口服250 mg Dapagliflozin，tmax为4 h，AUCinf、cmax与同等剂量空腹口服药物相比，分别减少7%和39%，提示餐前口服Dapagliflozin为宜。多剂量口服Dapagliflozin研究[8]显示，在2.5～100 mg剂量范围内，AUCinf与cmax随着剂量的增加而成比例增加，t1/2在11.2～16.6 h之间，与单剂量药动学研究相仿，药动学累积系数为1.2～1.3。

在对2型糖尿病患者进行的药动学研究[9]显示，多剂量口服 5、25和 100 mg 的 Dapagliflozin，tmax的中位数时间为1 h，AUC和cmax随着剂量的增加而近似成比例地增加，t1/2约为16 h，药动学累积系数为1.23～1.33，24 h内原型药物经尿的排泄量小于2.5%。在日本进行的一项糖尿病患者的药动学研究[10]中，取得了与之相似的研究结果，患者多剂量口服Dapagliflozin 2.5、5、20 mg，2.5 mg剂量治疗组的tmax中位数时间为0.5 h，其余2个剂量治疗组的tmax中位数时间均为1 h，AUC和cmax随着剂量的增加而成比例增加，药动学累积系数为1.19～1.28，24 h内原型药物经尿的排泄量小于1.9%。

3 药效学研究

在体外研究[11]中，Dapagliflozin抑制人SGLT2的半数有效量（EC50）为1.12 nmol·L－1，而抑制人SGLT1的EC50为1 391 nmol·L－1，可见对人SGLT2的选择性约为对SGLT1的1 200倍，提示本品对SGLT2的选择性很高。一项在健康志愿者中开展的双盲、随机、安慰剂平行对照的临床研究[8]表明，单次口服Dapagliflozin 2.5～500 mg的剂量范围内，Dapagliflozin治疗组促进尿糖的排泄呈剂量依赖性升高，当剂量达到20 mg或更高剂量时，24 h尿糖的排泄几乎接近3 g·h－1的最大速率。餐后血糖（PPG）AUC0～4h治疗组为3.93～4.05 g·h·L－1，安慰剂组为4.13～4.46 g·h·L－1。多剂量研究[8]表明，单次口服Dapagliflozin 2.5、10、20、50、100 mg，连续服用 14 d，口服 Dapagliflozin的第1天24 h的尿糖排泄量分别为17.7、40.0、58.0、62.0和58.3 g，口服Dapagliflozin的第14天其24 h的尿糖排泄量分别为20.4、33.6、49.2、53.3和55.4 g，相当于抑制了20%～30%的血糖重吸收。但第1天与第14天24 h的尿糖排泄量无显著性差异，表明葡萄糖滤过负荷无改变；而且在服药的第1天与第14天，血胰岛素水平和C肽浓度亦无变化；此外，尿钙、钠、钾、镁，尿酸，白蛋白，渗透压等亦未受影响。

4 临床疗效评价

4.1 Ⅱ期临床试验

在一项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照Ⅱa的临床试验[9]中，47名接受二甲双胍或饮食治疗的2型糖尿病患者被随机分配到Dapagliflozin治疗组（剂量分别为5、25、100 mg）及安慰剂组，所有患者在入组前均签署了知情同意书。患者每日服药1次，持续2周，试验期间统一饮食，其中入组前接受二甲双胍治疗的受试者入组后给予二甲双胍的治疗剂量维持不变。结果表明，在临床试验的第13天，治疗组的空腹血清血糖（FSG）值与基线值相比，呈剂量依赖性地降低，分别下降了11.7%（P＜0.05）、13.3%（P＜0.05）、21.8%（P＜0.000 1），相当于FSG绝对值平均分别下降1.88、2.88、3.87 g·L－1；而安慰剂组仅下降6.4%。治疗组口服糖耐量试验（OGTT）值在治疗的第13天亦明显下降，与治疗第2天相比，具有显著性差异（P＜0.001）；而安慰剂组在治疗后其OGTT值与基线值相比无显著性差异。研究显示Dapagliflozin对受试者血清胰岛素、血清果糖胺和血清C肽水平无明显影响。

List等[12]报道了一项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照Ⅱ期的临床试验，该试验严格遵循赫尔辛基宣言，并经各研究中心的伦理委员会审核批准。此项研究共筛选了440名未经药物治疗的2型糖尿病患者，其中389名进入临床研究，受试者随机分配到Dapagliflozin治疗组（剂量分别为2.5、5、10、20、50 mg）、二甲双胍组和安慰剂组。有348名受试者最终完成了为期12周的临床研究。与基线值相比，Dapagliflozin从低到高的各剂量组糖化血红蛋白（HbA1C）值平均分别下降了0.71%、0.72%、0.85%、0.55%和0.90%，安慰剂组下降了0.18%，2组相比差异有统计学意义（P＜0.001，20 mg剂量治疗组与安慰剂组相比P＜0.007），二甲双胍组HbA1C值下降了0.73%。治疗组分别有46%、40%、52%、46%和59%的受试者HbA1C值低于7%，安慰剂组为32%，二甲双胍组为54%，其中Dapagliflozin 50 mg剂量治疗组与安慰剂组相比差异有统计学意义（P＜0.01）。FSG值治疗组分别下降了160、190、210、240、310 mg·L－1，安慰剂组下降了60 mg·L－1，二甲双胍组下降了180 mg·L－1，治疗组与安慰剂组相比差异有统计学意义（P 值分别为0.03、0.005、0.002、＜0.001、＜0.001）。PPG、AUC0～180min治疗组分别降低了 9 382、8 478、10 149、7 053 和10 093 g·min·L－1，安慰剂组下降了3 182 mg·min·L－1，二甲双胍组下降了5 891 mg·min·L－1。所有受试者的体重均有不同程度的降低，Dapagliflozin各组平均分别较基线值下降了2.5%～3.4%。

4.2 Ⅲ期临床试验

4.2.1 Dapagliflozin对经饮食和体育锻炼而血糖控制效果不佳的2型糖尿病患者的疗效。在一项为期24周的随机、对照、双盲Ⅲ期临床研究[13]中，共筛选了513名患者，最终485名患者成为本次研究的受试者。该临床研究分为主要队列和探索队列，在主要队列中受试者随机分配到安慰剂组和试验组，试验组单独采用Dapagliflozin治疗（剂量分别为2.5、5和10 mg），每日1次晨服。探索队列又分为2组，其中1组每日晚分别口服Dapagliflozin 2.5、5和10 mg，另1组为高HbA1C组，受试者的HbA1C值在10.1%～12.0%之间，每日晨分别口服Dapagliflozin 5、10 mg，未设对照组。所有受试者经2周的导入期（接受饮食和体育锻炼指导）后正式进行临床治疗研究。结果，Dapagliflozin主要队列组HbA1C值在治疗的第4周开始明显下降，在第24周分别较基线值下降了0.58%、0.79%和0.89%，安慰剂组HbA1C值下降了0.23%，2组比较差异有统计学意义（P＜0.000 1）。FPG值试验组分别较基线值下降了152、241、288 mg·L－1，安慰剂组下降了41 mg·L－1。安慰剂组、试验组的受试者在第24周体重分别较基线值降低了2.2、3.3、2.8、3.2 kg。探索队列中的每日晚分别口服Dapagliflozin的试验组HbA1C、FPG值及体重变化情况与主要队列的试验组情况相似。高HbA1C组中患者在治疗结束时，5、10 mg剂量试验组的HbA1C和FPG值较基线值分别平均下降了2.88%和771 mg·L－1及2.66%和843 mg·L－1，体重较基线值分别下降了2.1、1.9 kg。在整个临床研究期间，所有受试者血电解质水平和肾功能指标正常，试验组受试者血脂水平无明显改变。

4.2.2 Dapagliflozin对二甲双胍控制血糖效果不佳的2型糖尿病患者的疗效。在一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的Ⅲ期临床试验[14]中，来自美国、加拿大、巴西、阿根廷、墨西哥等80个中心参与了试验研究，该临床试验严格遵循赫尔辛基宣言和临床试验质量管理规范（GCP），试验方案得到各中心的伦理委员会审核批准。此项研究共筛选了915名患者，最终546名患者成为受试者进入了为期24周的临床试验，所有患者均签署了知情同意书。受试者被随机分配到Dapagliflozin治疗组（剂量分别为2.5、5、10 mg）及安慰剂组，受试者每日1次早餐前口服Dapagliflozin或安慰剂，连续24周，所有受试者原有口服二甲双胍的剂量不变。结果显示，在降低HbA1C和FPG方面治疗组与安慰剂组有显著性差异。疗程结束时Dapagliflozin治疗组（2.5、5和10 mg）的受试者HbA1C相比于入组时分别下降了0.67%、0.70%和0.84%，而安慰剂组仅下降了0.30%，二者比较具有显著性差异（P＜0.01）。Dapagliflozin治疗组分别有33.0%、37.5%和40.6%的受试者HbA1C值降至7%以下，而该比例在安慰剂组只有25.7%，仅2.5 mg剂量治疗组与安慰剂组相比差异无统计学意义。Dapagliflozin治疗组FPG平均分别降低了0.99、1.09和1.30 mmol·L－1，安慰剂组平均下降了0.33 mmol·L－1，2组比较有显著性差异（P＜0.01）。Dapagliflozin治疗组受试者与入组时相比体重分别下降了2.2、3.0和2.9 kg，安慰剂组下降了0.9 kg（P＜0.000 1）。在为期24周的治疗期间，试验组受试者的血电解质水平未出现有临床意义的改变，肾功能正常，血脂无异常变化，但与安慰剂组相比，试验组受试者呈现高密度脂蛋白升高和甘油三酯下降的趋势。

4.2.3 Dapagliflozin对高剂量胰岛素联合胰岛素增敏剂治疗后血糖控制效果不佳的2型糖尿病患者的疗效。Wilding等[15]报道了一项Dapagliflozin用于治疗2型糖尿病的多中心、双盲、随机、安慰剂对照、平行分组临床研究，美国和加拿大共26个研究中心参与了此项工作，筛选了163患者，其中71名入选此项为期12周的研究。所有受试者随机分配到安慰剂组和Dapagliflozin治疗组（剂量分别为10、20 mg），所有受试者原有口服降血糖药物的种类和剂量不变，但胰岛素每日剂量减半。所有入选的受试者均签署知情同意书，开始研究前根据美国糖尿病协会的指导原则对受试者进行饮食和体育锻炼的指导并贯穿于整个临床研究期间。12周治疗结束时，Dapagliflozin 10、20 mg治疗组HbA1C值分别为（7.8±0.7）%和（7.8±0.6）%，较基线值均有下降，平均分别比安慰剂组低0.7%和0.78%，而安慰剂组HbA1C值较基线值无明显降低。PPG值Dapagliflozin治疗组较基线值平均分别下降343、419 mg·L－1，而安慰剂组未见下降；治疗组和安慰剂组平均体重分别下降4.5、4.3和1.9 kg。

5 安全性评价

在Dapagliflozin的临床试验中，常见的不良反应为恶心、头痛、眩晕、咳嗽等，这些症状一般患者都能耐受，而且发生率较低，与安慰剂组比较并无显著性差异。有2类不良反应在各个临床试验中应予以重点观察，一个是低血糖反应，另一个是尿路感染的发生情况。临床研究[9]报道，在整个临床研究过程中Dapagliflozin 5、25 mg剂量治疗组各有1例发生低血糖反应，无尿路感染的病例，但治疗组有2例病例发生了阴道霉菌性感染。List等[12]研究报道，在临床试验中Dapagliflozin各治疗组尿路感染的发生率最高为12%，最低为5%，与剂量无明显的相关性，安慰剂组的发生率为6%，二甲双胍组为9%，低血糖事件二甲双胍组的发生率为9%，安慰剂组的发生率为4%，Dapagliflozin治疗组的发生率为6%～10%，与治疗剂量无相关性。在Ferrannini的研究[13]中Dapagliflozin各治疗组低血糖事件的发生率为最高为4.5%，最低为0，无患者因低血糖事件而退出临床试验；尿路感染的发生率最高为15.4%，最低为4.6%。安慰剂组这2类不良反应的发生率分别为2.7%、4.0%，Dapagliflozin各治疗组的尿路感染发生率均高于安慰剂组。Bailey等[14]的研究报道中尿路和生殖道感染在Dapagliflozin治疗组（剂量分别为2.5、5、10 mg）的发生率分别为4%、7%和8%，而安慰剂组为8%，低血糖事件的发生率分别为2%、4%和4%，安慰剂组为3%。Wilding等[15]报道，Dapagliflozin 20 mg剂量治疗组仅1例（4.2%）发生尿路感染，5例发生生殖道感染，安慰剂组无尿路感染的发生，但有1例发生生殖道感染。低血糖的发生率安慰剂组为13%，Dapagliflozin治疗组的低血糖发生率均高于安慰剂组。因此Dapagliflozin在今后治疗2型糖尿病的临床应用中亦须注意低血糖的发生，对于其是否会促进尿路细菌感染的发生还待于进一步的研究[6]。

6 结语

2型糖尿病是由于胰岛素分泌缺失（胰岛β细胞功能受损）和胰岛素利用障碍（肝脏和肌肉组织胰岛素抵抗）而引起的以高血糖为主要特征的疾病，而且胰岛素分泌缺失和胰岛素利用障碍呈进行性加剧。2型糖尿病患者占糖尿病患者的90%左右，世界卫生组织（WHO）预测2025年2型糖尿病患者将突破3亿。近十几年来随着生活方式的改变和老龄化进程的加速，我国糖尿病的患病率正在呈快速上升趋势[16]。口服降血糖药物是2型糖尿病主要的治疗方式之一，Dapagliflozin作用机制明确，每日1次口服治疗2型糖尿病的安全性与有效性较好，与磺酰脲类、噻唑烷酮类、胰岛素类等降糖药物相比，其疗效不会因为患者胰岛β细胞功能受损和胰岛素利用障碍进行性加剧而下降是其突出的优点[6]，而且具有降低患者体重的优势[17，18]，具备良好的应用前景。FDA于2011年7月讨论Dapagliflozin的新药申请，如果最后顺利获准，其将成为首个通过抑制SGLT2而起作用的治疗2型糖尿病的新药。

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