乳腺癌靶向治疗药物的研究进展

唐静，祖旭宇（1.南华大学附属南华医院药剂科，衡阳市 421002；2.南华大学附属第一医院临床医学研究所，衡阳市 421001）

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，其发病率高居女性肿瘤疾病首位，全世界每年约有50万妇女死于乳腺癌[1]。目前对于乳腺癌的治疗主要有手术、放疗、化疗和内分泌治疗等4种手段。用于乳腺癌化疗的药物主要有阿霉素、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶（5-FU）等，这些药物虽已广泛应用于乳腺癌的治疗，但由于其毒副作用及患者的耐药性限制了这些药物的治疗效果。近年来，随着分子靶向治疗药物的出现以及在临床的广泛应用，靶向治疗在肿瘤的综合治疗中发挥了日渐重要的作用。由于靶向治疗特异性强，效果显著，基本不损伤正常组织，因此肿瘤靶向治疗是肿瘤治疗中最具前景的治疗方案。目前针对乳腺癌发生、发展有关的信号通路进行靶向药物的开发与临床应用亦成为乳腺癌治疗研究的新热点。为此，本文就近年来的乳腺癌靶向治疗药物的研究进展作一简要综述如下。

1 以人类表皮生长因子受体2（HER-2）为靶点的乳腺癌治疗药物

1.1 赫赛汀

赫赛汀是针对癌细胞HER-2基因作为靶点的第1个分子靶向药物，其对HER-2呈阳性表达的转移性乳腺癌患者具有良好的治疗效果，该药可与紫杉醇联合应用于转移性乳腺癌的治疗[1，2]。赫赛汀对HER-2呈阳性表达的转移性乳腺癌患者的治疗机制可能与以下作用有关:下调细胞表面的HER-2蛋白表达；减少血管内皮生长因子的产生；抑制HER-2蛋白与受体酪氨酸激酶超家族的其他成员发生交联形成异质二聚体；通过诱导细胞周期素依赖激酶抑制蛋白（p27）和视网膜母细胞瘤（Rb）相关蛋白p130的表达而减少细胞周期中S期细胞数目。尽管赫赛汀在用于HER-2呈阳性表达的乳腺癌治疗中取得了突破性进展，然而患者可出现对该药的耐受性而使其应用受到局限。事实上仅约30%HER-2呈阳性表达的转移性乳腺癌患者对赫赛汀的治疗显示出良好的反应，有70%的患者表现出耐受性[3]。赫赛汀耐受性机制可能与以下原因有关[4，5]:HER-2胞外结构域的剪切使HER-2丧失与赫赛汀的结合能力；磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）信号通路的增强可改变胞内HER-2信号网络；p27在细胞内的缺失可抑制由赫赛汀引起的细胞周期阻滞；上皮生长因子受体（EGFR）信号通路可代偿HER-2信号通路的阻断。进一步了解赫赛汀的作用机制及乳腺癌患者对赫赛汀产生耐受性的原因，将有利于获得新的以HER-2信号通路为靶点的乳腺癌治疗药物。

1.2 酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）拉帕替尼

拉帕替尼是一种口服TKIs，其可与HER-2和EGFR的胞内三磷酸腺苷（ATP）结构域结合抑制这2种受体的自磷酸化，拉帕替尼这一功能可抑制受体的激活并影响其下游如PI3K/Akt和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等信号通路的传递，进而影响基因转录、细胞增殖和凋亡[6，7]。拉帕替尼在临床应用上优于赫赛汀的主要原因如下[8]:拉帕替尼作为HER-2和EGFR的双靶点小分子药物可以同时抑制2种受体的酪氨酸激酶活性，故该药在治疗同时具有HER-2和EGFR高表达乳腺癌患者时显示出较赫赛汀更好的疗效。赫赛汀虽然在对转移性乳腺癌患者的治疗中具有良好的效果，但其由于分子量的限制无法突破血脑屏障，故对乳腺癌转移至脑部后患者的治疗效果甚微；但作为小分子药物的拉帕替尼可以通过血脑屏障，因此，其在对脑肿瘤转移的治疗中显示出较好的效果[9]。另外针对HER-2的靶向治疗产生的副作用为药物的心脏毒副作用，在使用赫赛汀的乳腺癌患者中有11%的患者出现心脏功能损伤，而该比例在使用拉帕替尼的患者中只有1.6%[10]。最近有研究[11]联合应用拉帕替尼和赫赛汀分别治疗HER-2呈阳性表达的原发性乳腺癌和使用赫赛汀后复发性乳腺癌的治疗，结果表明，2药联合应用所产生的效果明显高于单独使用其中任何一种药物。Ⅱ期临床研究[12]也表明，单独使用拉帕替尼治疗复发性HER-2呈阳性表达的乳腺癌具有良好的疗效。2007年3月美国食品与药品管理局（FDA）批准拉帕替尼作为第1个HER-2靶向的小分子药物治疗转移性乳腺癌进行Ⅲ期临床研究，因此目前评价拉帕替尼与化疗和内分泌治疗联合应用对乳腺癌的治疗效果的较多研究正在进行。随着研究的深入，拉帕替尼在乳腺癌治疗中的疗效将会得到进一步明确。

1.3 帕妥珠单克隆抗体

帕妥珠单克隆抗体是针对于HER-2胞外结构域人工合成的单克隆抗体，研究[13]表明帕妥珠单克隆抗体是人类表皮生长因子受体家族（HERs）成员二聚体形成的抑制剂，而受体胞内酪氨酸激酶活性的激活有赖于受体二聚体的形成。有研究[14]指出，人类表皮生长因子受体-2和人类表皮生长因子受体-3二聚体（HER-2/HER-3）的形成可激活PI3K/Akt信号通路，促进肿瘤的形成与发展。帕妥珠单克隆抗体可阻止HER-2的自体二聚化和与其他受体形成异源二聚体并阻断其相关下游信号通路。Ⅰ期和Ⅱ期临床研究[15]证实，帕妥珠单克隆抗体具有明显的抗肿瘤效果，该药物可逆转由赫赛汀引起的HER-2呈阳性表达的乳腺癌患者的耐药性[16]。最近的Ⅱ期临床研究[17]表明，帕妥珠单克隆抗体与赫赛汀联合应用对50%的HER-2呈阳性表达的乳腺癌晚期患者及对赫赛汀耐药的患者具有明显效果，这些结果表明这2种药物的联合应用在乳腺癌治疗中具有明显的协同作用。2011年7月罗氏公司的公议报告中指出，其Ⅲ期临床研究表明，在手术前帕妥珠单克隆抗体与赫赛汀和多西他赛三者的联合使用较赫赛汀和多西他赛的联合使用更明显地改善了乳腺癌患者的病理指数。

2 以磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/Akt/mTOR）信号通路为靶点的乳腺癌治疗药物

PI3K/Akt/mTOR作为细胞内重要的信号通路参与细胞增殖生长的调控，与肿瘤的形成发展密切相关。具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体如胰岛素样生长受体、成纤维细胞生长因子受体及内皮生长因子受体等是PI3K/Akt/mTOR通路的上游分子，这些受体的激活可以磷酸化PI3K和Akt，激活PI3K/Akt信号通路下游分子，促进细胞增殖。mTOR是PI3K/Akt信号通路下游的重要靶分子，是一种重要的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其可以磷酸化并激活真核转录起始因子结合蛋白（4EBP1），此外该激酶还可以通过正反馈磷酸化Akt，进一步增强PI3K/Akt/mTOR通路的活性。人们已在包括乳腺癌在内的多种人类肿瘤中发现PI3K/Akt/mTOR通路的异常激活，同时这种异常激活还被发现与乳腺癌患者对传统治疗方法及内分泌治疗产生的耐受性密切相关。

考虑到PI3K/Akt/mTOR通路在乳腺肿瘤形成发展和肿瘤患者耐药性形成中的重要作用，针对于该信号通路中相关分子设计抑制剂将有可能获得靶向性良好的乳腺癌治疗药物，如针对于PI3K设计的抑制剂如渥曼青霉素和LY294002等药物已经进行了相关临床试验，结果表明这些药物具有抗肿瘤活性[18]，但由于其低溶解性、不稳定性和较大毒副作用限制了其临床应用。哌立福新是一种口服合成药物，其可以阻止Akt在胞膜上的募集，并抑制Akt对下游分子的激活能力。临床模型研究[18]表明，哌立福新可以通过诱导细胞凋亡抑制肿瘤细胞生长而控制乳腺癌的发展。

相对于PI3K/Akt/mTOR通路中其他作用分子，针对于mTOR设计的抑制剂最为广泛。雷帕霉素是第1个被设计出的具有抑制mTOR活性的靶向药物，该药物由于具有抗真菌活性能力和抑制机体免疫能力等特征被作为免疫抑制剂广泛应用于器官移植。同时雷帕霉素还被发现能抑制乳腺癌细胞的增殖，但由于其低溶解性和不稳定性限制了其在肿瘤治疗中的应用[19]。驮瑞塞尔是雷帕霉素的酯衍生物，2007年由FDA批准其作为肿瘤治疗药物用于肾细胞癌的治疗。依维莫司是雷帕霉素羟乙基醚衍生物，常被用作肾脏和心脏移植术中的免疫抑制剂。驮瑞塞尔和依维莫司都具有抗肿瘤作用，均可通过与一种药物结合蛋白（FKBP-12）的结合抑制mTOR活性[18]。临床研究[20]数据表明，驮瑞塞尔和依维莫司可以抑制多种乳腺癌细胞的增殖，而进一步的Ⅰ期和Ⅱ期临床试验[21]证实这2种衍生物对晚期乳腺癌和转移性乳腺癌患者具有良好的治疗效果。此外，以mTOR抑制剂与其他靶向治疗药物的联合应用治疗乳腺癌的临床研究也已开展多年，如驮瑞塞尔与来曲唑联合用药是否优于来曲唑单独应用能更加有效提高转移性乳腺患者的生存期的Ⅲ期临床试验目前正在进行[21]。

3 以细胞周期依赖性激酶为靶点的乳腺癌治疗药物

细胞周期素（Cyclins）与细胞周期激酶（CDK）的有序结合与分离对细胞周期的调控具有重要作用。有研究[22]发现，人类乳腺癌的发生，常伴有细胞周期素D1（CycinD1）基因的高表达，乳腺细胞的规律性增殖和生长，受周期依赖性激酶的活化和灭活的影响，故针对Cyclin D1进行的干预研究，是乳腺癌靶向治疗的重点之一。

CDK抑制剂黄酮吡多与多种信号传递抑制剂如PI3K、蛋白激酶C（PKC）和环氧合酶-2（COX-2）等信号分子的抑制剂联合应用进行乳腺癌治疗的临床前研究[22]结果表明，黄酮吡多是一个具有前景的乳腺癌治疗靶向药物，而HER-2的表达对于黄酮吡多与其他药物的联合应用具有指导意义。对高表达HER-2的乳腺癌细胞联合应用黄酮吡多和赫赛汀可有效地抑制细胞DNA的合成和细胞增殖。而在SKBR3乳腺癌细胞中联合使用黄酮吡多和赫赛汀较分别单独用药可更加有效地抑制MAPK/Akt信号通路，减少细胞内Cyclin D1的表达和细胞周期依赖性激酶的活性；同时还发现这2种药物的联合应用可特异性抑制Akt的磷酸化[22]。此外研究[23]还表明，EGFR是黄酮吡多和赫赛汀协同作用的潜在作用靶点。在Ⅰ期临床试验[24]中发现，黄酮吡多具有治疗多种人类肿瘤疾病的潜能，但由于其较大的毒副作用，研究人员正在开展该药物与其他药物的联合应用研究以降低其毒性作用。目前黄酮吡多与多西他赛联合用药的毒性及药动学研究正在转移性乳腺癌患者中进行[24]。

4 以血管新生过程为靶点的乳腺癌治疗药物

4.1 贝伐珠单克隆抗体

血管新生是许多实体瘤生长的前提条件，而血管内皮生长因子（VEGF）是血管新生的关键因素。VEGF与乳腺癌的发生发展密切相关，其高表达使乳腺癌患者对化疗和内分泌治疗具有耐受性，与p53的缺失和HER-2的扩增存在关联性[25]。于2004年FDA批准上市的贝伐珠单抗是抗VEGF的单克隆抗体，其可与循环中的VEGF结合，抑制血管新生，阻断对肿瘤生长至关重要的血液供应，使之无法在体内散播或转移。在随机的Ⅱ期临床试验[26]中显示，贝伐珠单抗和化疗药物的联合应用能增加抗乳腺肿瘤的活性。贝伐珠单抗是第1个用于肿瘤治疗的血管新生抑制剂，为证实其在治疗转移性乳腺癌的有效性，人们开展了大量临床研究。最近的Meta分析表明[26]，贝伐珠单抗与化疗药物的联合应用可有效改善乳腺癌患者的无进展生存期和客观应答率（ORR），但对患者的整体生存期的改善没有明显作用。

4.2 TKIs舒尼替尼和索拉非尼

舒尼替尼和索拉非尼作为2种新的TKIs可抑制与血管新生相关的多种酪氨酸激酶受体如血管内皮生长因子受体（VEGFRs）和血小板源性生长因子受体（PDGFRs）的活性，目前多组Ⅰ期和Ⅱ期临床试验正在开展，以研究这2种酪氨酸激酶抑制剂与化疗药物联合在治疗乳腺癌中的有效性和安全性[26]。

5 结语

对乳腺癌发病机制的深入阐明，极大地促进了新型乳腺癌靶向药物的开发，本文对目前处于前沿研究的乳腺癌治疗的靶向药物进行了综述。由于乳腺癌发病原因的复杂性，针对单一靶点所设计的靶向药物，在临床应用往往存在如药物耐受性和较大毒副作用等缺陷而无法满足临床治疗需要，故许多靶向药物虽在体外研究及动物模型上呈现较好效果，然而在临床研究和应用中效果不尽人意而导致药物研发的失败。目前多靶点乳腺癌治疗药物的设计已成为乳腺癌靶向药物研究的前沿和热点，其中一些多靶点药物已经显示出对乳腺癌治疗的潜能[27]，对于这些药物作用机制的深入了解及对相关药物结构的进一步改造将有助于获得临床效果更加优越的乳腺癌治疗药物。

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