左旋氨氯地平对高血压疾病中靶器官保护作用的研究进展

杨彦玲，陈庆华（上海医药工业研究院药物制剂国家工程研究中心，上海市200437）

原发性高血压是最常见的心血管疾病，近年来发病率呈上升趋势。随着血压持续升高，长期外周阻力增大，心室壁张力过高，心肌组织处于超负荷状态，最终导致左心室壁增厚、心脏向心性肥大及心脏重量增加，严重时可出现离心性肥大。高血压也是促进动脉硬化发生及发展的重要危险因子，长期高血压状态可引起全身动脉病变，从而导致血管内皮功能异常。同时高血压还会导致脑、肾等靶器官损害，严重影响了患者的身体健康。氨氯地平是现今临床应用最广泛的钙离子拮抗药，其结构具有手性特征，因此有左旋与右旋2种不同的结构。而左、右旋2种不同结构的化合物在降压作用上具有根本差异：左旋氨氯地平降压作用是右旋体的1 000倍，是1∶1外消旋体的2倍；右旋体几乎无降压作用，且可引起头痛、头晕、肢端水肿、面部潮红等不良反应[1]。左旋氨氯地平不仅能有效地降低血压，同时还有一定的靶器官保护作用，为此，本文将左旋氨氯地平对高血压疾病的靶器官保护作用进行综述如下。

1 逆转左心室肥厚和改善左心室舒张功能

高血压使患者长期体循环动脉压力升高，儿茶酚胺与血管紧张素Ⅱ等生长因子会刺激心肌细胞肥大和间质纤维化，左心室肥厚是高血压引起的心脏改变的主要形式，是最常见的靶器官损害之一。方志高[2]观察了左旋氨氯地平和消旋氨氯地平对左心室肥厚的逆转作用，其中试验组（n＝140）服用左旋氨氯地平2.5 mg·d－1，对照组（n＝140）服用氨氯地平5 mg·d－1，连服40周，每周测血压1次，用药前及用药40周后用彩色多普勒超声检查心脏各1次，结果左旋氨氯地平和氨氯地平均能有效逆转左心室肥厚，改善左心室舒张功能，试验组和对照组间比较无显著差异。邓红胜[3]观察了左旋氨氯地平和硝苯地平对高血压合并冠心病患者左心室舒张功能的影响，试验组（n＝30）服用左旋氨氯地平2.5 mg·d－1，对照组（n＝30）服用硝苯地平20 mg·d－1，每日2次，治疗12周后，试验组的E峰（二尖瓣下舒张早期速度峰值）、A峰（舒张晚期速度峰值）、EDC（左心室舒张早期充盈流速峰值的减速度）、E/A，与治疗前比较具有统计学意义，说明左旋氨氯地平能明显改善高血压合并冠心病患者的左心室舒张功能。

原发性高血压引起的左心室肥厚，除与机械刺激、局部组织中的肾素-血管紧张素系统激活有关外，还与心肌细胞的钙内流增加有关。当心脏负荷增加时肌膜牵拉的信号使钠离子（Na+）、钙离子（Ca2+）内流增加，在内流的Ca2+与三磷酸肌醇（IP3）介导的内质网释放Ca2+作用下，蛋白激酶C使转录因子蛋白磷酸化再与脱氧核糖核酸（DNA）相互作用，最后导致收缩蛋白、生长因子和生长因子受体等合成增加而使心肌肥厚。左旋氨氯地平的作用机制可能为：（1）该药不激活交感神经，且能降低交感神经张力，这可能与中枢作用有关。（2）该药持续阻断心肌细胞Ca2+内流，阻断蛋白激酶C使转录因子蛋白磷酸化，从而逆转心肌肥厚。（3）有的研究[1]认为Ca2+拮抗药减退左心室肥厚可能与其增加钠盐排泄抵消了肾上腺素能活性有关。

高血压患者长期后负荷增加引起的左心室壁肥厚会致使左心室舒张功能下降，可导致舒张终末期左心室内压升高，引起左心房和肺静脉压力升高，造成肺淤血、肺水肿，以至猝死。舒张功能不全的治疗关键为病因治疗，如改善心肌缺血、控制血压、促进左心室肥厚消退、解除机械梗阻。Ca2+拮抗药是一线治疗舒张功能不全药物。左旋氨氯地平能阻滞细胞膜的钙通道，使进入细胞内的Ca2+减少，有利于心肌的去收缩活动，改善收缩与舒缓的不协调，其负性肌力作用可减轻收缩终末期左心室变形，通过改善心室顺应性、扩张外周血管、减少心肌耗氧量，可逆转心室舒张功能不全。

2 保护肾脏的功能

高血压是我国的常见病、多发病，肾损害是高血压患者中一种常见的并发症，其早期临床表现主要为蛋白尿排泄增加。左旋氨氯地平联合其他类型的降压药可以减少多种慢性肾脏疾病患者的蛋白尿，并延缓慢性肾脏病的进展。陈丽萍等[4]观察了左旋氨氯地平联合倍他乐克对高血压患者肾脏功能的改善作用，该研究的72例老年高血压患者服用左旋氨氯地平每次2.5～5.0 mg，每日1次；倍他乐克每次25 mg，每日2次，共8周。治疗8周后与治疗前比较，尿微量白蛋白有显著降低，内生肌酐清除率显著升高（P＜0.05或P＜0.01），此结果表明左旋氨氯地平联合倍他乐克对高血压患者肾脏功能有一定的保护作用。高兆录等[5]探讨依那普利和左旋氨氯地平对2型糖尿病肾病的疗效，结果表明2药单独治疗和联合用药治疗均可明显减少24 h尿蛋白排出。胡志耕[6]也研究了依那普利与左旋氨氯地平联合治疗对合并微量蛋白尿高血压患者的降压效果和肾脏功能的保护作用，通过20 d的临床观察表明，依那普利与左旋氨氯地平联合治疗合并微量蛋白尿的原发性高血压患者，不但能有效控制高血压，还具有显著的肾脏功能保护作用。李修奎等[7]探讨了左旋氨氯地平和苯那普利对轻、中度蛋白尿的慢性肾病患者尿微量白蛋白的影响，研究随机分为左旋氨氯地平组（33例）、苯那普利组（30例）及2药联合治疗组（34例）共3组，经过24周的治疗，结果表明无论是单药还是联合用药治疗慢性肾脏病患者均有较好的降低血压和减少24 h尿微量白蛋白排泄的作用。陈海生等[8]评价左旋氨氯地平与厄贝沙坦在高血压患者早期肾保护作用方面的疗效，研究将患者随机分为左旋氨氯地平组（n＝35）和厄贝沙坦组（n＝36）共2组，服药12个月后，结果发现左旋氨氯地平和厄贝沙坦在有效降压的同时，可使α-微球蛋白降低、肾小球滤过率（GFR）升高，对高血压疾病早期肾脏功能有明显的保护作用。

高血压伴微量蛋白尿是由于高血压的早期肾脏功能损害造成的。在高血压的动脉病变期，肾细小动脉发生硬化，入球小动脉内皮细胞间隙开大，动脉壁正常结构消失代之以玻璃样病变，由于肾小球滤膜受损，囊内压加大，白蛋白滤过率超过肾小管重吸收能力，使得尿微量白蛋白排泄率升高。所以，尿微量白蛋白是一种具有内皮细胞损伤的血管病变的重要临床表现，提示患者多伴有动脉粥样硬化。肾动脉硬化可造成肾小球结构损害和功能紊乱，高血压与肾脏功能损害可互为因果，恶性循环的结果必加剧肾功能损害。左旋氨氯地平属二氢吡啶类Ca2+拮抗药，其能持久扩张肾小球入球小动脉，因此使肾血流量和肾小球滤过率升高，改善肾脏缺血，阻止肾血管和肾小球结构和功能的紊乱，这是独立于降压作用之外的肾保护作用。

3 改善胰岛素抵抗

高血压是胰岛素抵抗综合征的表现之一，高血压患者中胰岛素抵抗者约有50%，胰岛素抵抗早于高血压或与之同时出现。胰岛素抵抗会引起高胰岛素血症和糖耐量减退、血脂紊乱、向心性肥胖、动脉粥样硬化、凝血功能异常、高尿酸血症等。鲁永菊等[9]将51例原发性高血压合并糖耐量异常患者随机分为观察组和对照组，对照组常规使用卡托普利治疗，观察组在对照组基础上加用左旋氨氯地平2.5 mg，每日1次。治疗12周后，观察组空腹以及餐后血糖、空腹以及餐后血胰岛素、抵抗指数（HOMA-IR）显著降低，胰岛素敏感指数（ISI）显著升高，与对照组比较差异有显著性（P＜0.05）。此研究结果表明左旋氨氯地平对高血压患者胰岛素的敏感性具有增强作用，可改善原发性高血压患者的胰岛素抵抗。丁树珊等[10]将73例患者分为原发性高血压肥胖组31例，原发性高血压非肥胖组42例，所有患者均服用左旋氨氯地平2.5～5 mg，每日晨起口服1次。治疗8周后的结果表明，左旋氨氯地平除有显著的降价效果外，同时还能改善原发性高血压非肥胖患者的胰岛素抵抗，而对原发性高血压肥胖患者的胰岛素抵抗无明显的改善作用。

高血压疾病患者易存在高胰岛素血症和（或）胰岛素敏感性降低，并通过多种机制影响高血压发生、发展，是心血管疾病的独立危险因素。此类患者在降压治疗的同时应综合考虑到胰岛素抵抗的因素对高血压疾病和降压治疗的影响。高血压合并胰岛素抵抗时血浆肾素活性、血管紧张素Ⅱ、醛固酮的含量增加，红细胞钠-钾-三磷酸腺苷（Na+-K+-ATP）酶活性降低。左旋氨氯地平的作用机制可能为：（1）扩张血管平滑肌，增加骨骼肌血流量，提高机体胰岛素受体前水平对胰岛素敏感性，从而改善了周围组织对葡萄糖的利用，增加胰岛素的敏感性。（2）作用于膜转运系统，减少细胞内Ca2+的积聚和Na+-H+交换，从而增加Na+-K+-ATP酶的活性。（3）高血压合并胰岛素抵抗时胰岛素作为一种生长因子能刺激动脉壁细胞成分的生成和增殖，并干扰脂质代谢，引起动脉粥样硬化。左旋氨氯地平能控制血管平滑肌细胞的增生，并改善血管内皮功能，从而减缓动脉粥样硬化的发生和进展，抵消胰岛素的负面作用。（4）有良好的降压效应：高血压疾病患者的收缩压与胰岛素抵抗呈正相关，同时相对低的血压水平有利于血糖的控制，血糖下降反过来减少胰岛素的分泌，使高胰岛素血症和（或）胰岛素抵抗减轻。

4 改善血管内皮功能和延缓颈动脉粥样硬化病变

高血压疾病是引起动脉粥样硬化的重要危险因素之一，而血管内皮功能受损是动脉粥样硬化的始动环节。当血管内皮功能受到损伤时内皮细胞产生的舒缩血管活性的物质就会减少，从而影响到调节血管张力的功能，同时高血压又可加重内皮损伤。王睿等[11]对自发性高血压大鼠采用灌胃法给药，左旋氨氯地平组（左旋氨氯地平2 mg·kg－1·d－1溶于2 mL生理盐水灌胃，连续12周）、高血压对照组（2 mL生理盐水灌胃，连续12周）和正常对照组（未给药）相比，血清一氧化氮（NO）、超氧化物歧化酶的浓度明显增加，血浆内皮素水平显著降低（P＜0.05），说明左旋氨氯地平能够显著改善自发性高血压大鼠血管内皮依赖性舒张功能，其作用机制可能与促进内皮NO的合成和释放有关。杜寿龙等[12]观察了50例高血压患者服用左旋氨氯地平2.5～5 mg·d－1的治疗情况。治疗8周后，治疗组与40名健康者（未服用药物）比较血浆内皮素水平有显著升高（P＜0.05），NO含量有显著降低（P＜0.05），说明左旋氨氯地平可以逆转内皮功能不良。张荷等[13]将60例高血压患者随机分为A组（左旋氨氯地平2.5 mg·d－1）和B组（消旋氨氯地平5 mg·d－1），治疗6周后测量肱动脉内皮依赖性舒张功能（FMD），结果较治疗前有明显改善（P＜0.01），然后将2药交叉继续用药6周复测FMD，2组间比较无明显差别（P＞0.05），说明左旋氨氯地平与氨氯地平均可改善高血压患者内皮功能，且效果相似。鲁永菊等[14]将76例原发性高血压患者随机分为试验组和对照组，对照组常规使用利尿药和卡托普利治疗，试验组在对照组基础上加用左旋氨氯地平2.5 mg·d－1，均治疗8周，观察反映颈动脉硬化的敏感特异性指标即颈动脉内-中膜厚度，结果表明试验组颈动脉内-中膜厚度显著降低，与治疗前及对照组比较差异均有统计学意义（P＜0.05）；玄继昌和李宁榕等[15，16]在各自的研究中观察了90例左右高血压患者服用左旋氨氯地平2.5～5 mg·d－1，治疗12个月后，颈动脉内-中膜厚度明显降低，肱动脉内皮依赖性舒张功能明显改善（P＜0.05），说明左旋氨氯地平能延缓颈动脉内-中膜厚度进展，改善血管内皮依赖性舒张功能。

高血压和其他心血管危险因素导致的心脏和血管结构及功能障碍是引起心血管事件发生和死亡的主要危险因素。早期发现和干预亚临床血管病变的进展是延缓和控制心血管事件的重要措施。与血压相关的血管改变不仅需要积极降压，同时需要逆转其结构异常，从而有利于有效减轻早期血管改变和控制心血管病的发病率和死亡率。故积极探讨降压药物能否延缓动脉粥样硬化的发展及改善血管内皮功能具有重要的临床价值。颈动脉内-中膜厚度可以评价早期动脉硬化，前瞻性随防研究[17]证实，颈动脉内-中膜厚度能很强地独立预测心、脑血管病事件发生，随着颈动脉内-中膜厚度和斑块数目增加，心肌梗死和脑卒中发生率增加。左旋氨氯地平逆转颈动脉内-中膜增厚和改善内皮功能的作用机制可能为：（1）左旋氨氯地平的抗氧化作用。内皮功能障碍是血管壁病变发生的基础，早于颈动脉内-中膜增厚、动脉硬化的发生。在颈动脉内-中膜增厚形成过程中，低密度脂蛋白和膜脂质氧化修饰使得泡沫细胞形成、内皮功能受损，而左旋氨氯地平具有减少低密度脂蛋白和膜脂质氧化修饰作用，从而保护内皮功能。（2）减轻血管平滑肌细胞增生。生理情况下，血管平滑肌细胞位于血管壁的中膜，具有收缩功能，但并不增生或增生速度极慢；而在病理情况下，如长期高血压、内皮功能受损时，血管平滑肌细胞具有增生和分泌的功能，即细胞增生并向内膜移动，同时分泌基质成分。而平滑肌细胞增生在动脉内-中膜厚度增厚形成中是关键因素。左旋氨氯地平可以控制血管平滑肌细胞的增生，从而减缓颈动脉内-中膜增厚。（3）左旋氨氯地平良好的降压作用有利于保护血管内皮细胞，维护血管内皮功能。（4）左旋氨氯地平的抗血小板聚集、抗纤维化和解除血管痉挛作用，有助于使血压控制达标，保护血管内皮功能。

5 结语

左旋氨氯地平保留了外消旋氨氯地平的活性治疗作用，且在一定程度上降低了不良反应的发生率。上市后的相关研究表明，该药在高血压的治疗方面具有可靠疗效，同时其单独或与其他降压药物联合使用时，有助于逆转左心室肥厚和改善左心室舒张功能、保护肾脏功能、改善胰岛素抵抗、改善血管内皮功能和延缓颈动脉粥样硬化病变的进展等作用。但该药上市时间尚短，相关的大型随机化临床研究仍较少，其研究证据主要来自于规模较小的观察性临床研究，使其证据力度受到一定限制。因此，在今后的研究工作中应大力提倡并积极引入规模较大、以临床事件为终点的随机化临床试验，以期更为深入客观地认识左旋氨氯地平的临床作用。

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