镇静催眠药物的主要作用机制研究进展Δ

张 妍，解军波，张彦青，张明春（天津商业大学生物技术与食品科学学院制药工程系，天津市食品生物技术重点实验室，天津市 300134）

据报道[1]，在美国的一般人群中大约30%的人有不同程度睡眠问题，如若得不到有效的控制，可进一步发展为重性抑郁症。而今治疗失眠症的主要方法之一为采用药物进行治疗，然而国内、外常用的镇静催眠药物产生的副作用和依赖性，使得对药物的正确使用及其作用机制的研究成为了近年来临床上面临的一个热点问题[2]。当前镇静催眠药物主要包括4类作用机制，即γ-氨基丁酸A（GABAA）受体机制、细胞因子调节机制、兴奋性氨基酸机制以及5-羟色胺（5-HT）受体机制。本文针对这几种作用机制及相应代表药物的研究进展进行了综述。

1 GABAA受体机制

GABAA受体是1种超分子质量蛋白复合体，是由镶嵌在神经细胞膜双脂层中的5个亚基组成的五边形异质多肽寡聚体，分别为γ-氨基丁酸（GABA）、印防己毒素、巴比妥类、苯二氮类和神经甾体5个结合部位，其中心部位形成GABA门控氯离子（Cl－）通道。这5个亚基由2个α亚基（α1～α6），2个β亚基（β1～β3）或θ亚基和1个γ亚基（γ1～γ3）/δ或ε亚基组成，这些亚基产生大量的GABAA受体感受器，亚基成分不同，其相应的生理学和药理学性质也不同[3]。

GABAA受体是中枢神经系统内的主要抑制性受体[4]，其配体与GABAA受体相应位点结合，改变复杂受体的构象，最终调节Cl－通道中的Cl－流量，增强或减弱GABA作用于受体的效能[5～7]。脑中主要有2种GABAA受体亚型：ω1受体和ω2受体。ω1受体与镇静催眠有关；而ω2受体则与认知、记忆和精神运动有关，具有肌肉松弛和抗惊厥作用。2种受体共同作用，从而起到镇静催眠的作用。在ω1亚单位上有苯二氮受体，当苯二氮与其受体结合时，不是使Cl－通道开放，而是通过促进GABA与GABAA受体的结合使Cl－通道开放的频率增加，使更多的Cl－内流。在ω2亚单位上则有GABA受点，当GABA与之结合时，Cl－通道开放，Cl－内流，使神经细胞超极化，产生抑制效应。

2 细胞因子调节机制

细胞因子是由免疫系统细胞以及其他类型细胞主动分泌的一类小分子量的可溶性蛋白质，是睡眠的重要调节因子之一。其对睡眠的调节正如它们在机体的免疫调节和炎症反应中一样，大量多效性因子组成丰富多样的调节路径，构成一个复杂的调控网络[12]。细胞因子不仅对生理性睡眠具有调节作用，而且在许多与睡眠相关的疾病中都存在异常表达。

研究[13]发现，与细胞因子相关的信号媒介主要为核转录因子NF-κB。NF-κB正常情况下存在于细胞质中，其与抑制蛋白单体I-κB结合而无活性。当存在刺激时，NF-κB与I-κB分离，NF-κB复合体进入细胞核，与特定包含κB的靶基因结合，调节细胞因子的基因表达。从而调节相应细胞因子基因的表达，进而调节分泌与睡眠有关的细胞因子，如白细胞介素-6（IL-6）、IL-1、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）及抗炎细胞因子如IL-4和IL-10等[14]。

2.1 与睡眠质量呈正相关的细胞因子的调节机制

2.1.1 IL-1。其是一种促睡眠因子，通过静脉给药或中枢给药，可促进鼠、兔、猫等多种动物的非快动眼（NREM）睡眠，使用IL-1受体抗体（IL-1Ra）或可溶性IL-1受体将减少自发性睡眠或睡眠剥夺后的反弹。IL-1还参与病理状态下的睡眠反应，可诱导动物过度NREM睡眠，如果给动物注射IL-1Ra或可溶性IL-1受体，IL-1的促睡眠作用将大为减弱。脑脊液中IL-1水平随睡眠/觉醒周期而变化，大鼠脑组织内存在IL-1的信使RNA（IL-1mRNA）和IL-1受体等促进IL-1生成的物质，如内毒素与TNF，亦可增强NREM睡眠[15]。

2.1.2 TNF。其是一种具有多种生物学效应的炎性介质，分为TNF-α、TNF-β 2种，参与炎症反应及免疫反应。TNF-α具有明显的促睡眠作用，这种作用可能源于其对下丘脑神经原的直接作用[16]。研究[17]发现，TNF-α可以增强慢波睡眠（SWS），而抗TNF-α抗体可以抑制NREM。目前已证实，TNF经静脉注射或脑室内注入均可延长家兔睡眠时间，其中以SWS为主。并且TNF促进大鼠、小鼠脑内5-HT的合成，提高5-HT及其代谢产物5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）的含量，从而起到催眠的作用。

有些天然药物中的某些成分常常会通过此类作用机制起到镇静催眠作用。刘晓岩等[18]在研究熊果酸与槲皮苷镇静催眠作用对一氧化氮（NO）、IL-1β和TNF-α水平的影响中发现，其可使睡眠剥夺大鼠血清中的IL-1β含量显著增加，槲皮苷还可增加海马体与下丘脑中的IL-1β的含量；此外，熊果酸、槲皮苷也可增加海马体、下丘脑和血清中的TNF-α的含量，进而说明IL-1β和TNF-α都参与了2个单体药物对睡眠剥夺大鼠的睡眠调节作用。

2.2 与睡眠质量呈负相关的细胞因子的调节机制

IL-6是由T、B细胞和单核细胞等多种细胞分泌产生的多功能多向性的细胞因子[19]。研究[20]发现，IL-6参与人体睡眠和行为的调节，睡眠缺乏或日间过度嗜睡者IL-6水平升高。白天IL-6水平与前一夜睡眠的深度质量负相关，夜间睡眠剥夺后次日白天血循环中过度分泌IL-6。以健康成年人为研究对象，在强制禁睡后的次日白天内IL-6明显升高，而夜间IL-6水平降低，经多导睡眠仪监测发现此期睡眠深度增加，提示低IL-6水平可提高睡眠质量。在19∶00－9∶00时间段内每2 h间隔观察睡眠障碍患者外周血液中的IL-6水平，结果显示整个观察期患者夜间IL-6分泌显著增加，分泌总量与主观睡眠质量、SWS呈负相关，与觉醒时间呈正相关。

本作用机制的代表药物为西酞普兰。李彩霞等[21]在西酞普兰治疗卒中后抑郁（PSD）患者的TNF-α与IL-6变化分析研究中发现，IL-6与TNF-α水平明显下降，从细胞因子角度提示西酞普兰治疗PSD疗效肯定。

3 兴奋性氨基酸机制

谷氨酸是兴奋性氨基酸，在中枢内分布极为广泛，以大脑皮层和髓背侧部分水平相对较高，是主要的兴奋性递质，对中枢神经系统所有神经元均起兴奋作用，使神经元放电，其释放量的增加导致兴奋性神经毒性，在失眠中起重要作用[22]。其与N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA受体）的亲和力较高，结合时间较长，引起NMDA受体通道的反复开放，造成钙离子（Ca2+）内流以及代谢型谷氨酸受体激活引起的细胞内Ca2+释放，使细胞内Ca2+浓度持续增高，从而影响睡眠，与睡眠质量呈负相关关系。

在酸枣仁总皂苷的研究[23]中发现，其能显著降低失眠症候模型大鼠脑皮层及下丘脑谷氨酸的含量，可推测其治疗失眠的机制可能是通过调节谷氨酸含量来减轻脑内兴奋性神经毒性，起到了保护脑神经元的作用，从而起到催眠的作用。

此外，众多研究[24～26]表明，酸枣仁也可通过GABAA受体而起到催眠镇静的作用，尤其是作为酸枣仁中主要活性成分的酸枣仁皂苷A在调控GABAA受体表达方面表现出明显的生理活性。

4 5-HT受体机制

大量实验和临床研究[27]表明，失眠抑郁症状可能与5-HT含量不足有关，能够升高突触间的5-HT含量的药物可缓解此类症状。当突触前膜5-HT1A受体被激动或对5-HT超敏上调时，抑制5-HT的合成及释放，使突触间隙中5-HT含量明显下降。而突触后膜5-HT1A受体被激动时，可增加5-HT的合成及释放、加速信息传导。但是位于突触后膜的5-HT2A受体，当被5-HT激动及超敏上调时，可使5-HT的合成与释放下降。药物以很高的亲和力与5-HT1A受体选择性结合，选择性激动突触后膜的5-HT1A受体，抑制亢进的5-HT能神经活动，使5-HT与突触后膜的5-HT1A和5-HT2A受体的结合恢复平衡状态，从而发挥镇静作用。

本作用机制的代表药物为齐哌西酮（Ziprasidone），其对5-HT1A受体均具有激动作用，抑制突触对5-HT的再摄取，从而增加5-HT含量以达到镇静催眠作用[28，29]。

5 其他

目前还有一些镇静催眠作用机制并不归属于以上几类，而是具体表现在某种药物的镇静催眠作用中。如左乙拉西坦（Levetiracetam）是迄今唯一证实与突触前神经末梢内突触小泡蛋白2A（Synaptic vesicle protein 2A，SV2A）结合的抗癫痫药物，其与SV2A的结合可抑制癫痫环路中的异常放电，从而阻断癫痫的发生[30]。

6 结语

从最初的巴比妥类药物，到后来开发的选择性更高、耐受性更好的新型镇静催眠药物，乃至当前作为研究重点的天然药物，镇静催眠药物逐渐向更具受体选择性的方向发展，其作用机制也得到了越来越广泛的研究与重视。通过对镇静催眠药物的作用机制进行深入研究，将会促进其新药的研发及向高效、高选择性、副作用小的方向发展，以减少当前镇静催眠药物所存在的弊端。

[1] 吕锦春.针刺治疗原发性睡眠障碍的临床观察[J].中医中药，2010，48（29）：42.

[2] Stege G，Vos PJ.Sleep hypnotics and chronic obstructive pulmonary disease[J].Respiratory Medicine，2008，102（6）：801.

[3] You Z，Xia Q，Liang F，et al.Effects on the expression of GABAA receptor subunits by jujuboside A treatment in rat hippocampal neurons[J].Journal of Ethnopharmacology，2010，128（2）：419.

[4] Licata SC，Rowlett JK.Abuse and dependence liability of benzodiazepine-type drugs：GABAA receptor modulation and beyond[J].Pharmacology Biochemistry and Behavior，2008，90（1）：74.

[5] Liu J，Chen T，Norris T，et al.A high-throughput functional assay for characterization of γ-aminobutyric acid（A）channel modulators using cryopreserved transiently transfected cells[J].Assay and Drug Development Technologies，2008，6（6）：781.

[6] Gu Y，Ma Y，Wang M，et al.The effects of pinellia total alkaloids on the amino acid concentration and the GABAA receptor expression in hippocampus region of epileptic rats[J].Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences，2009，18（3）：252.

[7] Enrico S，Maria CM，Luca M，et al.Changes in expression and function of extrasynaptic GABAA receptors in the rat hippocampus during pregnancy and after delivery[J].The Journal of Neuroscience，2009，29（6）：1 755.

[8] Strac DS，Vlainić J，Jembrek MJ，et al.Differential effects of diazepam treatment and withdrawal on recombinant GABAA receptor expression and functional coupling[J].Brain Research，2008，1 246（1）：29.

[9] Vlainic J，Pericic D.Effects of acute and repeated zolpidem treatment on pentylenetetrazole-induced seizure threshold and on locomotor activity：comparison with diazepam[J].Neuropharmacology，2009，56（8）：1 124.

[10] Vlainic J，Pericic D.Zolpidem is a potent anticonvulsant in adult and aged mice[J].Brain Research，2010，1 310（1）：181.

[11] Huanga MP，Radadia K，Macone BW，et al.Effects of eszopiclone and zolpidem on sleep-wake behavior，anxiety-like behavior and contextual memory in rats[J].Behavioural Brain Research，2010，210（1）：54.

[12] Dantzer R，O’Connor JC，Freund GG，et al.From inflammation to sickness and depression：when the immune system subjugates the brain[J].Nat Rev Neurosci，2008，9（1）：46.

[13] Kapsimalis F，Basta M，Varouchakis G，et al.Cytokines and pathological sleep[J].Sleep Medicine，2008，33（9）：6 034.

[14] May U，Schiffelholz T，Baier PC，et al.IL-6-trans-signalling increases rapid-eye-movement sleep in rats[J].European Journal of Pharmacology，2009，613（1-3）：141.

[15] Baracchi F，Opp MR.Sleep-wake behavior and responses to sleep deprivation of mice lacking both interleukin-1β receptor 1 and tumor necrosis factor-α receptor 1[J].Brain Behavior and Immunity，2008，22（6）：982.

[16] Okun ML，Coussons-Read M，Hall M.Disturbed sleep is associated with increased C-reactive protein in young women[J].Brain Behav Immun，2009，23（3）：351.

[17] Bhushan B，Guleria R，Misra A，et al.TNF-alpha gene polymorphism and TNF-alpha levels in obese Asian Indians with obstructive sleep apnea[J].Respiratory Medicine，2009，103（3）：386.

[18] 刘晓岩，王 莹，李廷利.熊果酸与槲皮苷镇静催眠作用对NO，IL-1β和TNF-α水平的影响[J].中国实验方剂学，2010，16（9）：162.

[19] Prather AA，Rabinovitz M.Cytokine-induced depression during IFN-α treatment：the role of IL-6 and sleep quality[J].Brain Behav Immun，2009，23（8）：1 109.

[20] Vgontzas AN，Liao D.Insomnia with short sleep duration and mortality：the penn state cohort[J].Sleep，2010，33（9）：1 159.

[21] 李彩霞.西酞普兰治疗卒中后抑郁TNF-α与IL-6变化分析[J].中外医疗，2010，11（1）：99.

[22] Yamane H，Tomonaga S，Suenage R，et al.Intracerebroventricular injection of glutathione and its derivative induces sedative and hypnotic effects under an acute stress in neonatal chicks[J].Neuroscience Letters，2007，418（1）：87.

[23] 游秋云，吴丽丽，田代志，等.酸枣仁汤对老年失眠证候模型大鼠学习记忆及脑内自由基、一氧化氮合酶的影响[J].中华行为医学与脑科学杂志，2010，19（10）：885.

[24] Han H，Ma Y，Eun JS，et al.Anxiolytic-like effects of sanjoinine A isolated from zizyphi spinosi semen：possible involvement of GABAergic transmission[J].Pharmacology Biochemistry and Behavior，2009，92（2）：206.

[25] Han H，Ma Y，Eun JS.Anxiolytic-like effects of cyclopeptide fraction alkaloids of zizyphi spinosi semen：possible involvement of GABA（A）receptors[J].Biomolecules&Therapeutics，2008，16（3）：261.

[26] Yi PL，Tsai CH，Chen YC，et al.Gamma-aminobutyric acid（GABA）receptor mediates suanzaorentang，a traditional Chinese herb remedy，-induced sleep alteration[J].Journal of Biomedical Science，2007，14（2）：285.

[27] Meneses A.Stimulation of 5-HT1A，5-HT1B，5-HT2A/2C，5-HT3and 5-HT4receptors or 5-HT uptake inhibition：short-and long-term memory[J].Behav Brain Res，2007，184（1）：81.

[28] Shelton RC，Sanders-Bush E，Manier DH，et al.Elevated 5-HT2Areceptors in postmortem prefrontal cortex in major depression is associated with reduced activity of protein kinaseA[J].Neuroscience，2009，158（4）：1 406.

[29] Reynolds GP，Kirk SL.Metabolic side effects of antipsychoticdrug treatment-pharmacologicalmechanisms[J].Pharmacology&Therapeutics，2010，125（1）：169.

[30] Kwan P，Lim SH，Chinvarun Y，et al.Efficacy and safety of levetiracetam as adjunctive therapy in adult patients with uncontrolled partial epilepsy：the Asia SKATE ⅡStudy[J].Epilepsy Behav，2010，18（1）：100.