氯胺酮和吗啡硬膜外超前镇痛效果的临床对比研究

刘英伟

氯胺酮和吗啡硬膜外超前镇痛效果的临床对比研究

刘英伟

目的观察比较氯胺酮、吗啡超前镇痛对全子宫切除手术患者围术期应激反应及术后疼痛的影响。方法选择45例硬膜外麻醉下行全子宫切除术的患者，随机分为三组，C、K、M组硬膜外腔分别注入2%利多卡因5 ml、2%利多卡因5 ml+氯胺酮30 mg、2%利多卡因5 ml+吗啡1 mg。术毕自控硬腺外镇痛(PCEA)，药物为0.2%罗哌卡因5 ml/h。分别于术前、术后第1、2天晨抽取静脉血，用高效液相色谱法测定血浆去甲肾上腺素(NE)、肾上腺素(E)。记录术后不同时间点的疼痛视觉模拟(VAS)评分、首次按压止泵的时间、按压次数以及术后恶心、呕吐和皮肤瘙痒的发生率。结果K、M两组PCEA泵首次按压时间明显延长，按压次数、止痛剂总消耗量明显减少;M组的不良反应发生率明显高于C、K组。三组患者的NE、E、在术毕第1天显著高于术前(P＜0.05)，术后第1、2天时K、M组NE、E显著低于对照组(P＜0.01)，K、M两组间无差异。结论小剂量氯胺酮、吗啡硬膜外腔超前镇痛能减轻全子宫切除手术后儿茶酚胺的增高反应，提高患者自控镇痛效果，氯胺酮没有阿片类药物的不良反应，用于超前镇痛优于吗啡。

氯胺酮;吗啡;超前镇痛;硬膜外

超前镇痛(pre-emptive analgesia)就是在手术前应用药物阻止中枢神经系统敏化及伤害性感受的传入，使术后疼痛减轻、镇痛时间延长和减少镇痛药物的需求量。最近有关术前应用局部神经阻滞、脊髓阻滞或静脉给予阿片类药物和NMDA(N-甲基-D-天门冬氨酸受体)拮抗剂减轻术后疼痛的研究已取得一些进展［1、2、3］。氯胺酮是可用于临床的 NMDA 受体拮抗剂，其在疼痛治疗中的作用越来越受到重视。吗啡属阿片类麻醉性镇痛药，为μ受体激动剂，可选择性地作用于脊髓传导疼痛的特殊受体而获得明显镇痛效果，但可引起恶心呕吐、皮肤瘙痒和尿潴留等不良反应，个别患者有发生迟缓性呼吸中枢抑制的危险。本研究旨在观察比较氯胺酮、吗啡超前镇痛对全子宫切除手术患者围术期应激反应及术后疼痛的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择45例自愿参加研究拟行全子宫切除术的患者，ASAⅠ～Ⅱ级，采用随机化分组表的自然数随机排列方式，将患者分为C组(对照组)、K组(氯胺酮组)和M组(吗啡组)，每组各15例。各组病例在年龄、体重及手术时间等方面无显著差异(P＞0.05)。有下列情况的患者不能入选:有硬膜外阻滞禁忌证、神经或凝血功能异常、止痛药/麻醉品成瘾或过敏、在手术前有慢性痛疼病史或接受止痛药物治疗、有重要器管功能障碍的患者。ASA在Ⅲ级以上者。

1.2 麻醉方法 术前用药为咪达唑仑3 mg、东茛菪碱0.3 mg。所有患者采用硬膜外麻醉，左侧卧位下L2-3穿刺向头端置管，C、K、M组硬膜外分别注入2%利多卡因5 ml、2%利多卡因5 ml+氯胺酮30 mg、2%利多卡因5 ml+吗啡1 mg。观察10 min无脊麻征象后注入全量局麻药(1%罗哌卡因15 ml)，阻滞平面T6↓。麻醉中监测中心静脉压、桡动脉压、尿量和ECG。两组患者均给鼻导管吸氧，流量2～3L/min。术毕自控硬膜外镇痛(PCEA)，药物为0.2%罗哌卡因5 ml/h。

1.3 观察指标 分别于术后2、4、8、12、24和48 h观察记录视觉模拟评分(VAS):采用VAS评价疼痛强度，患者根据自己感觉的疼痛程度，移动标尺(0～100 mm)。VAS=40是一个临界痛疼指标，0～39，为轻微痛疼，40～69为中度痛疼，70～100为严重痛疼［4，5］。记录患者首次按压止痛泵的时间，有效按压次数及术后恶心、呕吐和皮肤瘙痒的发生率。分别于术前、术后第1、2天晨抽取空腹肘部静脉血4 ml，装入肝素抗凝试管，半小时内离心分离血浆，-20℃保存，用高效液相色谱法测定血浆去甲肾上腺素(NE)、肾上腺素(E)。主管麻醉医生不知道患者的分组情况，术毕即开始PCEA，锁定时间15 min。三组患者均硬膜外输注0.2%罗哌卡因5 ml/h，VAS超过30分采取止痛措施［6］，静脉注射度冷丁25～50 mg/次，术后48 h停止PCEA。

2 结果

C、K、M 三组患者平均年龄为(46.24±8.72)、(45.73±7.54)和(44.86±8.37)岁;平均体重为(59.88±6.71)、(60.33±5.77)和(61.20±6.25)kg;手术中局麻药用量为(23.61±8.70)、(25.43±7.45)和(24.92±8.82)ml;手术时间为(75.66±27.93)、(78.67±25.80)和(74.19±23.33)min。三组患者在年龄、体重、术中局麻药用量及手术时间上差异无显著性(P＞0.05)。

三组患者术后各时间点VAS评分比较差异无显著性(P＞0.05)，见表1。三组患者止痛泵首次按压时间分三别为(167.80±45.32)、(248.92±76.53)和(250.66±84.25)min，K、M组与C组比较差异有显著性(P＜0.05)。K、M组术后2 d内有效按压次数分别为(4.14±0.90)和(4.53±1.01)次，与C组(10.30±2.58)次比较均明显减少(P＜0.01)。K、M组术后2天内杜冷丁用量分别为(13.89±8.27)和(14.47±9.22)mg较C组(25.67±11.14)mg均明显减少，差异有显著性(P＜0.01)。上述3项K、M组间无显著差异(P＞0.05)。C、K、M三组患者术后恶心、呕吐和瘙痒发生率分别为36.7%、11.3%、0%;33.8%、10.2%、0%和47.3%、22.5%、13.3%，M组明显高于另外二组，差异有显著性(P＜0.01)，三组均未发生尿潴留及呼吸抑制。

三组患者的NE、AD、在术毕第1天显著高于术前(P＜0.01)，术后第1、2天时K、M组NE、E显著低于对照组(P＜0.01)，K、M 两组间无差异，见表2。

表1 术后各时间点VAS评分情况(n=15，±s)

表1 术后各时间点VAS评分情况(n=15，±s)

0 18.54 ±10.51 13.75 ±8.86 K组 17.65 ±8.64 23.97 ±6.85 22.58 ±6.07 30.80 ±7.61 19.11 ±8.21 12.32 ±9.05 M组 18.46 ±7.03 22.85 ±6.44 23.71 ±6.40 32.69 ±7.2 2 h 4 h 8 h 12 h 24 h 48 h C组 17.13 ±7.42 23.17 ±7.83 23.88 ±7.43 31.56 ±9.7 8 18.23 ±9.94 11.79 ±8.80

表2 三组患者血浆儿茶酚水平的变化(n=15，±s)

表2 三组患者血浆儿茶酚水平的变化(n=15，±s)

注:※P＜0.01 vs K、M组;★P＜0.05，★★P＜0.01 vs术前

E(pg/ml)NE(pg/ml)术前 术后1天 术后2天 术前 术后1天 术后2天C组 101.6±21.31 127.25±26.37★★※118.00±27.64★※528.18±38.45 656.14±34.38★★※615.71±29.93★★※K组 103.2±22.77 117.75±15.28★107.68±26.75 520.18±52.55 609.12±38.22★★540.51±49.30 M组 100.5±20.76 111.90±1872★106.90±18.60 515.34±32.86 615.80±29.61★★535.35±50.10

3 讨论

NMDA受体是谷氨酸受体的一个亚型，是一种与离子通道相结合的具有兴奋性特征的受体，广泛存在于中枢和外周神经系统。NMDA主要介导中枢神经元之间的兴奋性突触传递，激活兴奋性突触后电流，与神经系统的发育和突触形成密切相关。研究发现［7］，NMDA受体与伤害感受的调节、“上发条现象”(wind-up-like-pain)、原发或继发的痛觉过敏及神经元的可塑性有密切关系。氯胺酮为非竞争性的NMDA受体拮抗剂，通过结合于受体门控通道的苯环己哌啶位点发挥拮抗NMDA受体的作用，对NMDA受体的阻滞有时间和刺激频度依赖性。氯胺酮的镇痛、麻醉作用与NMDA受体上氯胺酮的原发作用位点被阻滞有关。本研究发现，硬膜外腔注入小剂量的氯胺(30 mg)能起到明显的超前镇痛作用，其效果与1 mg的吗啡相似，且没有吗啡的不良反应。也没有发现氯胺酮的分泌物增多、恶心、呕吐、知觉、认知和记忆等不良反应，可能与使用剂量较小有关。目前亚麻醉剂量的氯胺酮已经广泛用于临床的联合用药中。关于氯胺酮与其他药物之间相互作用及临床联合应用时的最佳配伍剂量还有待进一步深入研究。

椎管内吗啡镇痛的机理是作用于脊髓灰质背角的阿片受体，镇痛效果的决定因素是脑脊液中吗啡的浓度［8］。多数研究认为［9、10］:硬膜外腔吗啡剂量增加可以增加镇痛效果。但是剂量增加超过1 mg时呼吸抑制的发生率明显增加，吗啡的不良反应尤其呼吸抑制在剂量达2.5 mg时更加明显。因此，选择理想的吗啡剂量时应在1mg以下。Jacobson［11］等认为呼吸抑制发生高峰在注射过吗啡后的5～10 h。在我们的研究中没有发现呼吸抑制，但是皮肤瘙痒、恶心呕吐的发生率较高。因此，应使用止吐剂加以预防，此外还必须加强呼吸监测，及时发现呼吸抑制防止意外发生。阿片类药物重复或连续给药后会引起耐受和迟发痛觉过敏，值得注意的是即使单次给药也会提高基础的痛觉敏感性，因此，通过增加剂量提高镇痛的方法不可取，阿片类药物可以激活NMDA受体而产生耐受。氯胺酮不但可以防止阿片类药物导致的耐受，而且还可以阻止痛觉过敏的发生，增强阿片类药物的镇痛效果，因此氯胺酮与阿片类药物联合应用值得临床进一步的研究探讨。

手术创伤和术后疼痛导致机体出现明显的应激反应，是机体受到刺激时通过下丘脑－垂体－肾上腺皮质轴和交感－肾上腺髓质系统分泌ACTH、儿茶酚胺、皮质醇、泌乳素等激素，对机体进行自身调节，是机体内环境维持稳定平衡的一系列神经体液调节活动。手术应激反应在术后达到高峰，血浆E和NE水平显著增高，长时间过度应激可导致血液动力学、代谢、免疫及凝血等许多方面的不利改变。硬膜外麻醉和术后镇痛在一定程度上抑制术后儿茶酚胺和皮质醇的增高反应，由于参与应激反应的介质均为强效免疫抑制物，所以硬膜外麻醉和镇痛能保护细胞和体液免疫功能。本研究结果显示，单纯硬膜外自控镇痛不能充分抑制盆腔手术后的儿茶酚胺增高反应。可能与硬膜外麻醉、镇痛时躯体和内脏神经传导阻滞不完全有关。而联合应用氯胺酮、吗啡超前镇痛能够抑制手术后应激反应强度和缩短反应的时程，虽疼痛评分在术后镇痛各组间差异无显著性，但氯胺酮、吗啡超前镇痛能减少止痛剂的消耗量和延长术后镇痛时间，尤其是氯胺酮能降低镇痛不良反应，为围手术期多模式镇痛提供新的有效途径。

结论:小剂量氯胺酮、吗啡硬膜外腔超前镇痛能减轻全子宫切除手术后儿茶酚胺的增高反应，提高患者自控镇痛效果，氯胺酮没有阿片类药物的不良反应，用于超前镇痛优于吗啡。此外，氯胺酮与阿片类药物联合应用值得临床进一步的研究探讨。

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A comparison of ketamine and morphine for Pre-emptive analgesia effects and stress response after hysterectomy

LIU Ying-wei.Maternal and Child Health Hospital of Zhuhai;Zhuhai 519000，China

Objective This randomized double-blind study compared the efficacy and side-effect profile of ketamine and morphine for Pre-emptive analgesia in 45 patients undergoing hysterectomy.Methods

Forty-five patients with hysteromyoma undergone hysteromyomectomy were randomly assigned to three groups(n=15，each group):group C，control group without pre-emptive analgesia;group K ，30 mg ketamine was administrated into epidural analgesia before operation;group M，1 mg morphine was administrated into epidural analgesia before operation.Postoperative analgesia was achieved in three groups by patient-controlled epidural analgesia(PCEA)with ropivacaine 0.2%.The VAS and first PCEA trigger time(min)，analgetic consumption(mg)and the number of PCEA successful triggers，analgesic-related adverse effects were observed.The changes of epinephrine(E)，norepinephrine(N E)in plasma were detected.ResultsThe VAS were not significantly different between group C，K and M.The first PCEA trigger times of group K and M were longer than that of group C.The number of PCEA successful triggers and analgetic consumptions two days after operation in group K and M were significantly less than those in group C;the levels of E and NE in plasma were increased in group K and M one day after operation and in groupC during 48 hours after operation(P＜0.05)，but the degree in group K and M was lower than that in group C two days after operation(P＜0.01).The levels of E and NE were not significantly different between group K and M.ConclusionThe pre-emptive analgesia of ketamine or morphine can decrease analgetic consumption and stress response time.There were not any morphinerelated adverse effects in group K.And the efficacy of ketamine for Pre-emptive analgesia was better than morphine.

Ketamine;Morphine;Pre-emptive analgesia;Epidural

519000 珠海市妇幼保健院