维持性血液透析患者肠道菌群变化与认知功能的相关性研究

朱昭章，周凡力，龙凯，陈丽丹，卢岚

【摘要】目的 探究维持性血液透析患者胃肠菌群的变化与特征，分析认知功能障碍与菌群变化之间的关联。方法 回顾性分析2021年1月至2023年1月桂林市人民医院收治的60例维持性血液透析（MHD）患者的临床资料，根据蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评分结果，将其分为无损害组（30例，进行MHD但无认知功能损害患者，MoCA评分≥26分），损害组（30例，MHD合并有认知功能损害患者，MoCA评分<26分），另选取同期入院体检的30例体检者的体检资料，将其作为对照组。比较MHD患者简易精神状态检查表（MMSE）、MoCA、日常生活活动能力量表（ADL）评分；比较3组研究对象肠道菌群情况；使用Pearson相关系数法分析肠道菌群与认知功能的相关性。结果 与损害组比，无损害组患者MMSE、MoCA、ADL评分均升高（均P<0.05）；3组大肠埃希菌、肠球菌、乳杆菌、双歧杆菌数量比较，差异均有统计学意义（均P<0.05），且与对照组比，损害组、无损害组大肠埃希菌及损害组肠球菌数量均升高，损害组大肠埃希菌、肠球菌数量均高于无损害组；与对照组比，损害组乳杆菌、双歧杆菌数量均降低，且损害组乳杆菌、双歧杆菌数量均低于无损害组（均P<0.05）；大肠埃希菌、肠球菌数量与认知功能呈负相关（r=-0.785、-0.849），乳杆菌、双歧杆菌数量与认知功能呈正相关（r=0.749、0.751）（均P<0.05）。结论 MHD患者认知功能与有益菌群呈正相关，与有害菌群呈负相关，故MHD患者认知功能障碍与肠道菌群存在一定相关性。

【关键词】维持性血液透析 ; 肠道菌群 ; 认知功能 ; 相关性

【中图分类号】R459.5【文献标识码】A【文章编号】2096-3718.2024.09.0010.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.09.004

维持性血液透析（MHD）患者普遍存在认知功能损害及肠道菌群失调。慢性肾脏病患者的认知功能更容易发生损害，且会随着肾功能损害程度而加重，同时认知功能障碍不仅会使得患者的自理能力下降，行为决策能力也显著降低，还会致使患者的治疗依从性、用药依从性及饮食控制依从性大大降低，导致住院时间延长、医疗费用增加、生活质量下降，严重者或可导致死亡[1]。近年来，MHD患者肠道菌群变化已受到更多关注，肠道微生物和中枢神经系统之间的信息交流形成了一个复杂的网络，被称为“肠道微生物 - 肠 - 脑轴”，而且这种信息交流是双向调节的。有研究证实，MHD患者普遍存在肠道菌群失调，肠道菌群失调很可能是MHD 患者导致认知功能损害的重要原因之一[2]。故本研究旨在探讨MHD患者认知功能、肠道菌群变化情况及肠道菌群变化对认知功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2021年1月至2023年1月桂林市人民医院收治的60例MHD患者的临床资料，根据蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评分[3]结果，将其分为损害组（30例，MHD合并有认知功能损害患者，MoCA评分<26分），无损害组（30例，MHD但无认知功能损害患者，MoCA评分≥26分），另选取同期入院进行体检的30例体检者的体检资料，将其作为对照组。对照组研究对象中男性14例，女性16例；年龄50～72岁，平均（60.55±5.32）岁；身高158～173 cm，平均（165.36±1.29） cm；体质量50～76 kg，平均（60.25±5.38） kg。损害组患者中男性16例，女性14例；年龄52～70岁，平均（60.12±5.14）岁；身高159～174 cm，平均（165.12±1.24） cm；体质量50～76 kg，平均（60.14±5.24） kg。无损害组患者中男性15例，女性15例；年龄51～70岁，平均（61.32±5.24）岁；身高157～175 cm，平均（165.25±1.14） cm；体质量50～77 kg，平均（60.11±5.32） kg。3组研究对象一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），组间可进行比较。纳入标准：⑴MHD患者符合《慢性肾脏病筛查诊断及防治指南》 [4]中的相关诊断标准；⑵规律血液透析>3个月，且每周至少行2次血液透析治疗；⑶肾小球滤过率（GFR）<15 mL/（min·1.73 m?）。排除标准：⑴合并心、脑、肝、肾、肺病变；⑵既往有脑卒中史、脑创伤等影响认知功能判定的神经精神疾病；⑶3个月内曾经使用过影响认知功能药物。本研究经桂林市人民医院医学伦理委员会批准。

1.2 研究方法 采用简易精神状态检查表（MMSE） [5]、MoCA评分[3]评估患者认知功能，其中MMSE、MoCA评分均为30分，得分越高提示患者认知功能恢复越好；采用日常生活活动能力量表（ADL） [6]评估患者日常生活能力，ADL评分总分100分，得分越高则提示患者日常生活活动能力越好。粪便样本收集与分析：采样前，将5 mL的粪便标本收集盒及一次性采集勺高压烘干灭菌；留取MHD患者自血液标本采集日始连续三次透析日当日新鲜粪便，且末次粪便标本采集时间不超过血液采集后2周，“#”字法多点、多处收集粪便；针对对照组，需体检当日采集1次新鲜粪便。所有研究对象标本采集完成后立即封闭标本盒杯口，样本冰上冻存送检，每盒粪便留取量需>1 g，2份/次，一份液氮转运至丹氏生物科技成都有限公司行测序分析，一份保存在-80 ℃冰箱留存备用。收集研究对象48 h内粪便标本，提取粪便标本细菌DNA，进一步扩增后采用高通量测序技术对样本中所有细菌的16S r DNA进行DNA测序，对原始序列进行处理、分析、聚类，分析菌群结构及菌群多样性。

1.3 观察指标 ⑴比较MHD患者MMSE、MoCA、ADL评分。⑵比较3组研究对象大肠埃希菌、肠球菌、乳杆菌、双歧杆菌等肠道菌群数量统计情况，使用目视比浊法测定肠道各菌群数量。⑶分析肠道菌群与认知功能的相关性。

1.4 统计学方法 采用SPSS 26.0统计学软件分析数据，计量资料经S-W检验符合正态分布，以（ x ±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用SNK-q检验；使用Pearson相关系数法进行相关性分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 MHD患者MMSE、MoCA、ADL评分比较 与损害组比，无损害组患者MMSE、MoCA、ADL评分均升高，差异均有统计学意义（均P<0.05），见表1。

2.2 3组研究对象肠道菌群情况比较 3组大肠埃希菌、肠球菌、乳杆菌、双歧杆菌数量比较，差异均有统计学意义（均P<0.05）；与对照组比，损害组、无损害组大肠埃希菌数量及损害组肠球菌数量均升高，损害组大肠埃希菌、肠球菌数量均高于无损害组；与对照组比，损害组乳杆菌、双歧杆菌数量均降低，且损害组乳杆菌、双歧杆菌数量均低于无损害组，差异均有统计学意义（均P<0.05），见表2。

2.3 肠道菌群指标与认知功能的相关性分析 大肠埃希菌、肠球菌数量与认知功能呈负相关（r=-0.785、-0.849），乳杆菌、双歧杆菌数量与认知功能呈正相关（r=0.749、0.751），相关性均有统计学意义（均P<0.05），见表3。

3 讨论

终末期肾病是慢性肾脏病的终末阶段，终末期肾病的治疗方法之一就是MHD，然而随着透析时间的延长，年龄的增长，智力和认知能力逐渐下降，老年MHD患者更容易出现认知功能障碍。姜玲等[7]对87例中青年MHD患者进行了调查，结果显示，有71.26%患者出现认知功能障碍。周晶晶等[8]研究发现，110例MHD患者中有95例患者发生认知功能损害，发生率高达86.36%。因此，对MHD患者认知功能的相关影响因素分析至关重要。

MHD患者由于肾脏功能受损，往往存在营养吸收不良的问题，这可能导致肠道菌群的结构和功能发生变化，例如，有益菌减少和有害菌增加。同时，MHD患者的免疫功能通常会减弱，这会影响肠道菌群的平衡。免疫系统的变化可能会导致肠道菌群中的某些细菌过度生长或消失，从而影响肠道健康。MHD患者体内会积累一些毒素，如尿素、肌酐等，这些毒素会影响肠道菌群的代谢活动，可能导致肠道菌群失衡；其次，认知障碍可能导致患者的生活习惯和饮食习惯发生变化，例如，饮食不规律、缺乏运动等，这些变化可能进一步影响肠道菌群的结构和功能。因此，合并认知障碍的MHD患者，其肠道菌群可能受到进一步的影响。在本次研究中，损害组患者MMSE、MoCA、ADL评分均低于无损害组，其中MMSE主要包含计算、记忆、空间、言语、识记、结构等；MoCA包含视空间/执行功能、命名、语言方面。因此，加强对患者认知功能的评估及前期诊疗对改善MHD患者，甚至慢性肾脏病患者后期恢复状况具有很重大的临床意义。具体原因可能与透析方式相关，腹膜透析可持续、温和、有效地清除毒素，因此MHD患者患脑小血管病的风险高于腹膜透析患者，腹膜透析患者认知功能优于MHD患者[9]。

MHD患者的肠道菌群与认知功能之间存在密切的相关性。肠道微生物多样性和组成与MHD患者的全因死亡率、心血管疾病及非心血管疾病的死亡风险密切相关[10]。人体肠道菌群与认知功能之间的关联是通过脑 - 肠轴这一实际存在但看不见的沟通交流的双向通道实现的。脑肠轴是一个复杂的网络，涉及神经系统、内分泌系统及免疫系统等多个系统之间的相互作用。肠道菌群可以通过影响这些系统的功能来调节认知功能[11]。肠道微生物的代谢产物如短链脂肪酸、γ-氨基丁酸及多巴胺等，都可影响中枢神经系统的功能，故而对患者认知功能产生影响[12]。孙蔚倩等[13]研究报道称，与健康人群比，尿毒症患者肠道内双歧杆菌和嗜酸乳杆菌的丰度显著降低，大肠杆菌和屎肠球菌的相对丰度升高。大肠埃希菌作为定植于人体肠道的正常菌群，对入侵的少量致病菌可起到拮抗作用，能维持肠道菌群的生态平衡[14]；肠球菌由于其细胞壁坚厚，对许多抗生素表现为固有耐药性；乳杆菌是一种益生菌，对人体健康有着重要的作用；双歧杆菌在维持机体肠道微生态平衡、抑制致病菌入侵和定植、调节机体免疫能力、降低胆固醇含量等机体健康方面发挥重要作用[15-16]。本研究结果显示，损害组大肠埃希菌、肠球菌均高于无损害组；损害组乳杆菌、双歧杆菌均低于无损害组，且大肠埃希菌、肠球菌与认知功能呈负相关，乳杆菌、双歧杆菌与认知功能呈正相关，这提示MHD患者认知功能障碍与肠道菌群失调有关，且大肠杆菌、肠球菌升高和乳杆菌、双歧杆菌降低可能是干预MHD肠道菌群失调的主要靶点。

综上，MHD患者认知功能与有益菌群呈正相关，与有害菌群呈负相关，故认为MHD患者认知功能障碍与肠道菌群存在一定相关性，可为今后临床治疗MHD患者提供新的研究方向。

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