糖尿病足复发风险预测模型的构建：联合时间依赖ROC的生存分析

文博 王汐玉 燕辛 莫然 林樾 谭谦

[摘要]目的：采用回顾性队列研究的方法，以时间依赖ROC曲线联合生存分析预测糖尿病足（Diabetic foot ulceration，DFU）复发的危险因素并构建预测模型。方法：收集2018年1月-2023年1月于笔者科室住院治疗的DFU患者临床资料并随访患者的复发情况，设计研究因素为年龄、性别、是否合并高血压、血谷丙转氨酶值（Alanine aminotransferase，ALT）、血谷草转氨酶值（Aspartate aminotransferase，AST）、血碱性磷酸酶值（Alkaline phosphatase，ALP）、血谷酰转肽酶值（Gamma-glutamyltransferase，GGT）、血乳酸脱氢酶值（Lactate dehydrogenase，LDH）、白蛋白、血糖控制情况、血尿素氮值、血肌酐值、下肢血管病变、Wagner分级、是否存在骨质破坏、有无介入手术、有无截肢（趾）、有无植皮、是否吸烟共19项。连续数据以时间依赖受试者工作特征曲线（time-ROC）计算最佳截断值转化为分类数据，以K-M法计算复发率，log-rank检验进行单因素分析，COX比例风险回归模型進行多因素分析并构建预测模型，C-index评价模型准确度。结果：共纳入74例DFU患者。糖尿病足愈合后的1、2、3、4年复发率分别为：12.1%、24.8%、33.8%、43.3%。是否吸烟（P=0.002）、Wagner分级（P=0.004）、是否存在骨质破坏（P=0.038）、是否合并下肢血管病变（P＜0.001）、年龄大小（P=0.034）、肌酐值高低（P=0.045）、有无截肢（P=0.022）是DFU复发的危险因素，其中吸烟（P＜0.001，HR=19.805）、年龄≥73岁（P=0.009，HR=9.429）、血肌酐值≥66μmol/L（P=0.024，HR=5.423）是DFU复发的独立危险因素。糖尿病足复发的预测模型：Y=2.986X1+2.244X2+1.691X3（吸烟=X1，年龄水平=X2，肌酐水平=X3），C-index=0.888，模型准确性高。结论：基于时间依赖ROC联合生存分析构建的预测模型对判断糖尿病足复发率的准确度高。

[关键词]糖尿病足；复发；危险因素；生存分析；时间依赖ROC

[中图分类号]R622    [文献标志码]A    [文章编号]1008-6455（2024）05-0026-04

Establish of Prediction Model of Diabetes Foot Recurrence by Survival Analysis Combined with Time Dependent ROC

WEN Bo1， WANG Xiyu2， YAN Xin1， MO Ran1， LIN Yue1， TAN Qian1

（ 1.Department of Burns and Plastic Surgery， the Affiliated Drum Tower Hospital of NanJing University Medical School， Nanjing 210008， Jiangsu， China; 2.Southeast University School of Medicine， Nanjing 210003， Jiangsu， China ）

Abstract： Objective  An retrospective cohort study was conducted to analyze the risk factors of diabetes foot （DFU） recurrence and build a prediction model by time-dependent ROC combined survival analysis. Methods  Collect the clinical data of DFU patients hospitalized in author's department from January 2018 to January 2023 and follow up the recurrence of DFU. Design nineteen research factors： age， gender， whether hypertension is combined， alanine aminotransferase （ALT）， aspartate aminotransferase （AST）， alkaline phosphatase （ALP）， glutamyl transpeptidase （GGT）， lactate dehydrogenase （LDH）， albumin， blood glucose control， urea nitrogen， creatinine value， lower limb vascular disease， Wagner grade， whether there is bone destruction， whether there is intervention surgery， whether there is amputation， whether there is skin grafting， whether smoking. The continuous data is converted into categorical data by calculating the cutoff point by time-dependent ROC， and the recurrence rate is calculated by K-M method. The log-rank test is used for single-factor analysis of risk factors， and the COX risk regression model is used for multi-factor analysis. Results  A total of 74 DFU patients were included. The recurrence rates of 1， 2， 3 and 5 years after healing of DFU were 12.1%， 24.8%， 33.8% and 43.3%. Smoking （P=0.002）， Wagner grade （P=0.004）， bone destruction （P=0.038）， lower limb vascular disease （P＜0.001）， age （P=0.034）， creatinine value （P=0.045）， amputation （P=0.022） are risk factors for DFU recurrence， among which smoking （P＜0.001， HR=19.805）， age ≥ 73 years old （P=0.009， HR=9.429）， and blood creatinine value ≥ 66 μ mol/L（P=0.024， HR=5.423） are independent risk factors for DFU recurrence. The prediction model of the DFU recurrence is： Y=2.986X1+2.244X2+1.691X3 （smoking=X1， age level=X2， creatinine level=X3）， C-index=0.888. The accuracy of the model is high. Conclusion  The prediction model based on time-dependent ROC combined survival analysis has high accuracy in judging the recurrence rate of DFU.

Key words： diabetes foot; recurrence; risk factors; survival analysis; time-dependent ROC

糖尿病足（DFU）是常见的慢性创面病种，也是整形修复外科的常见病种，DFU患者表现为踝关节远端皮肤及其深层组织破坏，常合并感染和（或）下肢不同程度的动脉闭塞症，严重者累及肌肉和骨组织[1]。Meta分析发现，DFU的全球患病率约为6.3%，在不同国家患病率差异较大，约为1.5%～16.6%[2]。在高发病率背后，是创面难以愈合所带来的经济负担。在投入巨大时间和经济成本治疗的前提下，DFU患者往往非常关心疾病预后情况，而复发是预后尤为重要的一部分。部分患者在疾病容易复发的情况下，更倾向于选择截肢等更激进的治疗方法。是否所有患者都会复发？复发的概率是多少？什么样的患者更容易复发？在回答这部分问题时，弄清楚DFU复发率并建立DFU复发的预测模型尤为重要。本文在此基础上采用时间依赖ROC曲线联合生存分析法对DFU复发的危险因素开展回顾性队列研究，并建立DFU复发风险预测模型，以期为临床诊疗、患者康复和随诊复查方案制定等提供一定参考。

1  资料和方法

1.1 一般资料：纳入2018年1月1日-2023年1月1日笔者科室住院治疗的DFU患者进行回顾性队列研究。纳入标准：DFU诊断明确；临床资料完整。排除标准：未接受治疗退院；随访失访。根据纳入排除标准，最终入组研究对象共74例，其中男52例，女22例，男女比例2.36∶1；年龄45～88岁，中位年龄67岁。

1.2 研究设计

1.2.1 研究因素：本研究采用回顾性队列研究，研究因素共计19项，分别是年龄、性别、是否合并高血压、血谷丙转氨酶（ALT）、血谷草转氨酶（AST）、血碱性磷酸酶（ALP）、血谷酰转肽酶（GGT）、血乳酸脱氢酶（LDH）、白蛋白、血糖控制情况、血尿素氮、血肌酐、下肢血管病变、Wagner分级、是否存在骨质破坏、有无介入手术、有无截肢（趾）、有无植皮、是否吸烟。暴露因素的定义如下。①血糖控制情况：随访患者如定期或不定期监测血糖均满足空腹血糖低于7 mmol/L，餐后2 h血糖低于11 mmol/L，或虽未测血糖，但遵医嘱规律使用药物控制血糖，则认为患者血糖控制良好，反之则认为患者血糖控制不好；②下肢血管病变：CTA提示下肢存在血管狭窄或闭塞，或足背动脉、胫后动脉搏动消失；③骨质破坏：影像学检查提示骨皮质破坏，或清创发现骨皮质破坏表现；④吸烟：创面愈合后，每日吸烟持续至随访日期或持续1年以上；⑤年龄：患者入院时年龄。

1.2.2 研究步骤：①回顾性收集所有入组患者临床资料，并随访患者复发情况和复发时间、吸烟情况、血糖控制情况。病历数据的收集和随访由两位收集人员独立完成，以期减少信息偏倚对结果的干扰。②绘制时间依赖ROC曲线，采用约登指数最大法计算连续数据的最佳截断点并计算曲线下面积（AUC值），如AUC值大于0.6，则将连续数据转化为分类数据。③将所有分类数据纳入单因素分析，并将P＜0.05的因素纳入多因素分析，最终获得患者DFU复发的独立危险因素，并建立DFU复发风险预测模型。所有数据为患者入院后第一次检查数据，本研究随访时间为2023年2月。

1.3 统计学分析：使用SPSS 26.0、Rstudio（R4.2.2）软件进行数据分析。计数资料以[例（%）]表示，计量资料以（x?±s）表示；最佳截断点计算采用约登指数最大法，AUC值以时间依赖ROC曲线下面积估算；以K-M法绘制生存曲线并计算复发率，采用log-rank检验进行危险因素的单因素分析，采用COX风险回归模型进行独立危险因素的多因素分析并建立预测模型。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1 患者复发情况：入组74例患者中复发15例，未复发59例。采用Kaplan-Meier法将74例DFU患者的复发结果绘制成生存曲线，由生存分析表得患者1年复发率：12.1%；2年复发率：24.8%；3年复发率：33.8%；4年复发率：43.3%。见图1。

2.2 复发组和未复发组临床资料比较：两组下肢血管病变、吸烟、Wagner分级及年龄比较差异有统计学意义（P＜0.05）；其他资料组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.3 连续数据的最佳截断点：经约登指数最大法计算所有连续数据的最佳截断点，并计算AUC值。其中年龄、LDH、尿素氮、肌酐的时间依赖ROC的AUC值大于0.6，转化为二分类数据：①年龄＜73岁和≥73岁；②LDH值水平＜192 U/L和≥192 U/L；③尿素氮水平＜5.5 mmol/L和≥5.5 mmol/L；④肌酐值水平＜66μmol/L和≥66μmol/L。见表2。

2.4 DFU复发危险因素的单因素分析：将所有分类数据共计14个研究因素纳入log-rank检验。经过log-rank检验，7个因素是DFU复发的危险因素，分别是：①是否吸烟（P=0.002）；②Wagner分级（P=0.004）；③是否存在骨质破坏（P=0.038）；④是否合并下肢血管病变（P＜0.001）；⑤年龄大小（P=0.034）；⑥肌酐值高低（P=0.045）；⑦有无截肢（P=0.022）。见表3。

2.5 DFU复发的独立危险因素的多因素分析：将上述7个危险因素纳入COX比例风险回归模型进行多因素分析。经多因素分析样本量经验性计算公式得出，样本量至少为70例，本研究符合要求。最终分析发现是否吸烟、年龄大小、肌酐值高低是患者DFU复发的独立危险因素：①吸烟相较不吸烟，对患者DFU复发的影响有统计学意义（P＜0.001，HR=19.805）；②年龄≥73岁相较年龄＜73岁，对患者DFU复发的影响有统计学意义（P=0.009，HR=9.429）；③肌酐≥66μmol/L相较肌酐＜66μmol/L，对患者DFU复发的影响有统计学意义（P=0.024，HR=5.423）。其余研究因素對患者DFU复发的影响无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

2.6 DFU复发预测模型的构建和评估：根据COX比例风险回归模型建立DFU复发率的预测模型Y=2.986X1+2.244X2+1.691X3（吸烟=X1，年龄水平=X2，肌酐水平=X3），C-index=0.888，模型具有极高的准确性，结果以列线图模式呈现，见图2。

3  讨论

DFU已从我国少见病变成流行病，是糖尿病患者致残、致死的主要原因之一，在我国，50岁以上的糖尿病者中DFU的发病率高达8.1%[1]。较高发病率的背后，还有高病死率、高致残率和高复发率，据报道，DFU患者年死亡率约为11%，致残率约为22%，1年复发率约为31%[3-4]。其中尤为突出的是DFU的高复发率，将近1/3患者在愈合后1年内复发。另一项关于245例接受过截趾的DFU患者的研究与之接近，第1、3、5年的累积复发率分别是27.3%、57.2%和76.4%[5]。在本研究中同样证实了DFU的高复发率，患者1、2、3、4年复发率分别为：12.1%、24.8%、33.8%、43.3%，其较报道稍低，可能与出院后内分泌科、康复科、创面门诊等多学科联合协作有关。既往的报道也证实了这一观点，多学科协作的糖尿病足溃疡创面护理能有效促进患者创面愈合，提高患者出院后的生活质量[6]，因此研究因素设计时包含出院后的相关指标是糖尿病足复发率和复发的影响因素研究的重要方向。

更全面的研究因素设计，可以更好地控制偏倚。回顾国内外关于DFU患者复发危险因素的研究，其中常见的研究因素有：性别、年龄、糖化血红蛋白、胼胝、骨髓炎、下肢血管病变、肾功能、炎性指标、凝血功能、吸烟、是否截肢等[7-9]。本研究中研究因素设计从患者的一般信息、全身情况、营养状况、血糖相关因素、糖尿病相关并发症、DFU严重程度、治疗干预因素、愈后保护措施等八个方面展开，尽可能避免遗漏对患者预后有干扰的重要因素。在纳入本研究的患者中，有15例患者在随访时间内复发，结果提示：是否吸煙、年龄大小、肌酐值高低的DFU复发的独立危险因素。吸烟是DFU复发的独立危险因素与既往一项纳入9项研究的Meta分析结果相同[10]，吸烟是大脑中动脉供血区大面积梗死[11]及冠状动脉粥样硬化[12]等心脑血管疾病的危险因素，吸烟导致血管收缩的病理机制同样与糖尿病足的复发密切相关，这在本研究中也得到证实。高龄同样是糖尿病足复发的高危因素。一项3年的回顾性研究显示年龄≥60岁是DFU复发的独立危险因素[13]，与本研究发现患者年龄大于等于73岁是复发的独立危险因素相近，不同结果间具体年龄差异可能是统计方法导致的，本研究采用时间依赖ROC寻找连续数据的最佳截断点，在年龄水平间的差异上体现的更加精确，也更加贴近真实的暴露情况。本研究发现肌酐值≥66μmol/L是DFU复发的独立危险因素，这在既往研究中并无相关报道，本研究设计时考虑肌酐值能灵敏的反应患者的肾功能水平，也是评估糖尿病肾病的重要指标，而糖尿病肾病是最主要的糖尿病微血管并发症之一，其与患者的预后直接相关。在本研究中同样证实了这样的结果，血清肌酐值与患者DFU复发密切相关，本研究发现肌酐值66μmol/L的截断值稍低于正常上限（在研究者单位为110μmol/L），在肾功能正常的群体中预测DFU的复发具有更大的意义。本研究并未发现良好的血糖控制可以减少DFU复发，这与既往的研究[1]并不完全相同，考虑可能因为糖尿病微血管病变属于不可逆损伤，因此控制血糖对于复发的患者的收益并没有新发患者高，同时糖尿病足致病因素除血糖因素和血管病变外还和患者的周围神经病变、愈后活动情况等相关，多种因素的联合作用无法单纯用血糖控制情况评估和阐明，可能对冲血糖控制情况导致的糖尿病足复发风险增高。同时，本研究发现Wagner分级、骨质破坏、下肢血管病变、有无截肢对糖尿病足复发也有一定影响。其中骨质破坏是导致糖尿病足复发的重要因素[14]，考虑可能因为并发骨质破坏的患者在接受手术时需更深层次、更大范围的清创，其愈合后留存的正常组织相对较少，抗感染和耐磨损能力都相对下降。

目前，国内外关于糖尿病复发危险因素的研究的文章较少，一项2022年3月截止的Meta分析仅纳入20项相关文章[15]，其中多采用Logistic回归分析DFU复发的独立危险因素并建立预测模型，并且，对于连续数据简单的通过高于正常、低于正常来分类，可能会因为分类截断点不准确，导致显著值差异，遗漏重要的危险因素，造成多因素分析结果偏差。而采用标准的ROC曲线分析计算截断值的方法将个体的疾病状态视作固定值，未将时间因素考虑在分析之中，并不适用于生存分析。本研究在研究设计上与既往研究有较大不同，在考虑时间变量存在的前提下，采用生存分析法减少了时间变量带来的偏倚，该方法不受限于随访时间，适用于时间跨度较长的回顾性研究。并且，本研究采用时间依赖ROC曲线计算所有连续数据的最佳截断值，相比于标准ROC曲线，更适用于存在时间因素的生存分析研究。本研究也存在一定的局限性：首先本研究为回顾性生存分析，患者的随访时间跨度较长，接受的治疗方式存在一定差异，且本研究样本量偏小和研究数据来源于单一中心，不可避免地存在一定的选择偏倚；其次，DFU病程复杂，难以做到将所有研究因素均纳入研究，可能会存在潜在的混杂偏倚。以上局限性也为未来进一步研究提供方向，希望可以更加个体化、精细化的服务于患者，使临床诊疗工作更加完善，让更多的患者从DFU复发的预测模型中获益。

综上，糖尿病足愈合后1、2、3、4年的累积复发率分别为12.1%、24.8%、33.8%、43.3%。糖尿病足的复发与是否吸烟、Wagner分级、是否存在骨质破坏、是否合并下肢血管病变、年龄大小、肌酐值高低、有无截肢相关，其中是否吸烟、年龄大小、肌酐值高低是患者糖尿病足复发的独立危险因素。基于时间依赖ROC联合生存分析构建的预测模型对判断DFU复发率的准确度高。

[参考文献]

[1]冉兴无，贾伟平，王贵强，等.中国糖尿病足防治指南（2019版）[J].中华糖尿病杂志，2019，11（2）：92-108.

[2]Zhang P， Lu J， Jing Y， et al. Global epidemiology of diabetic foot ulceration：a systematic review and meta-analysis[J]. Ann Med， 2017，49（2）：106-116.

[3]Margolis D J， Malay D S， Hoffstad O J， et al. Prevalence of diabetes， diabetic foot ulcer， and lower extremity amputation among Medicare beneficiaries， 2006 to 2008[R]. Rockville （MD）：Agency for Healthcare Research and Quality （US）， 2011.

[4]Jiang Y， Wang X， Xia L， et al. A cohort study of diabetic patients and diabetic foot ulceration patients in China[J]. Wound Repair Regen， 2015，23（2）：222-230.

[5]Chu Y J， Li X W， Wang P H， et al. Clinical outcomes of toe amputation in patients with type 2 diabetes in Tianjin， China[J]. Int Wound J， 2016，13（2）：175-181.

[6]夏曉丹，荣向霞.多学科协作在糖尿病足溃疡患者创面护理中的应用效果评价[J].中国美容医学，2022，31（11）：172-175.

[7]康艳楠.糖尿病足复发的影响因素与风险预测模型研究[D].天津：天津中医药大学，2022.

[8]申金付，蒋瑞妹，王卓群，等.2型糖尿病患者糖尿病足溃疡复发情况及影响因素[J].中华烧伤与创面修复杂志，2020，36（10）：947-952.

[9]Dubsk? M， Jirkovská A， Bem R， et al. Risk factors for recurrence of diabetic foot ulcers： prospective follow-up analysis in the Eurodiale subgroup[J]. Int Wound J， 2013，10（5）：555-561.

[10]Huang Z H， Li S Q， Kou Y， et al. Risk factors for the recurrence of diabetic foot ulcers among diabetic patients： a meta-analysis[J]. Int Wound J， 2019，16（6）：1373-1382.

[11]李文兵，徐鸿飞，徐金梅，等.大脑中动脉供血区大面积梗塞患者危险因素分析[J].中国美容医学，2012，21（12）：221-222.

[12]刘雪娜.吸烟与冠心病患者的相关性研究[J].中国美容医学，2012，21（14）：60-61.

[13]王岗，岳仁宋，龚光明.糖尿病足溃疡愈合后复发危险因素的病例对照研究[J/OL].中国全科医学：1-10[2023-01-30].http：//kns.cnki.net/kcms/detail/13.1222.R.20230109.1133.011.html.

[14]Tabanjeh S F， Hyassat D， Jaddou H， et al. The frequency and risk factors of diabetic foot ulcer recurrence among jordanian patients with diabetes[J]. Curr Diabetes Rev， 2020，16（8）：910-915.

[15]Guo Q， Ying G， Jing O， et al. Influencing factors for the recurrence of diabetic foot ulcers： A meta-analysis[J]. Int Wound J， 2023，20（5）：1762-1775.

[收稿日期]2023-05-06

本文引用格式：文博，王汐玉，燕辛，等.糖尿病足复发风险预测模型的构建：联合时间依赖ROC的生存分析[J].中国美容医学，2024，33（5）：26-31.