十二指肠乳头肿瘤的内镜诊治研究进展*

王晨欢 综述 王子恺 审校

(中国人民解放军总医院第一医学中心消化内科医学部 中国人民解放军总医院国家老年疾病临床医学研究中心,北京 100853)

十二指肠乳头肿瘤临床少见,年发病率低于1/100 000,男女比例约为1.5∶1[1,2],占消化道肿瘤 5%,其中良性腺瘤占70%[3]。十二指肠乳头肿瘤大多数无症状,多为检查时发现,一旦出现恶心呕吐、厌食、体重减轻、梗阻性黄疸、消化道出血、胆道感染或急性胰腺炎时多考虑进展,高度提示癌变可能。十二指肠乳头肿瘤一般遵循腺瘤-癌途径,发现后需及时治疗[4]。在早期,十二指肠乳头肿瘤的首选治疗方法为胰十二指肠切除术和壶腹局部切除术,可实现肿瘤的完全切除,但手术创伤大,术后胰漏、出血发生率和病死率较高[5]。随着内镜治疗技术的不断发展成熟,以及内镜相关器械设备的不断研发应用,内镜下十二指肠乳头切除术(endoscopic papillectomy,EP)目前已成为外科手术的有效替代方法,是十二指肠乳头腺瘤、上皮内瘤变乃至早期癌的主要治疗手段。近年来,美国、欧洲和日本消化内镜学会相继出台EP相关临床共识或指南[6～8],但在内镜切除适应证、术前内镜评估方法、内镜切除技术、并发症处理和随访管理策略等方面存在一些问题和争议。另外,针对失去外科手术机会或不愿接受外科手术的晚期十二指肠乳头癌,经内镜逆行胰胆管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography,ERCP)和超声内镜(endoscopic ultrasound,EUS)相关的内镜介入治疗发挥重要的姑息治疗作用。本文就目前十二指肠乳头腺瘤至早期癌内镜切除适应证,术前内镜评估手段,内镜切除技术,并发症管理和随访策略,以及晚期十二指肠乳头癌的内镜姑息治疗现状进行文献总结。

1 EP适应证

EP目前已成为十二指肠乳头腺瘤等良性病变,以及癌前病变乃至早期癌的主要治疗方法。EP治疗十二指肠乳头腺瘤的适应证:①病理提示为腺瘤;②内镜下为良性表现,无溃疡、质脆或自发性出血等相关恶性表现;③腺瘤直径<5 cm(或瘤体不超过肠腔1/2);④胆管或胰管未被侵犯[6]。随着内镜技术的发展和内镜医师操作经验的积累,EP适应证也在逐渐扩大,十二指肠乳头区域较大的侧向发育型病变、部分内生性病变、癌前病变乃至部分早期癌患者均可通过内镜手段获得完全切除。十二指肠乳头侧向发育型病变较普通乳头腺瘤,在接受EP治疗后的分次切除率和延迟出血发生率更高,但复发率无差异[9]。导管内生<1 cm的十二指肠乳头腺瘤可尝试内镜下切除,对于导管内受累更广泛的病变需要手术切除。内生≤2 cm十二指肠乳头病变即使恶变,伴有胆道和胰腺受累,在EP后通过内镜下导管内射频消融术(radio frequency ablation,RFA)可有效处理病变的内生部分,从而避免外科手术[10]。EP可为不伴有局部淋巴结转移或远处转移的T1a期十二指肠乳头癌患者提供更有利的预后,T1b期肿瘤的内镜切除指征有待明确,密切随访是必要的[11]。

2 内镜评估方法

十二指肠乳头肿瘤在接受内镜切除或外科手术之前需接受内镜评估和活检病理学评估。十二指肠乳头病变内镜下活检结果并非完全准确,十二指肠乳头腺瘤性病变即使活检获得足够多的组织样本,癌的漏诊率也高达30%[12]。在十二指肠乳头病变EP术后病理证实癌变的患者中,89.5%(17/19)的患者术前活检病理仅为腺瘤[13]。Kang等[14]报道75例内镜活检病理为十二指肠乳头低级别腺瘤,EP术后病理提示12%为高级别腺瘤,9.3%为腺癌。Bourgeois等[15]建议在内镜下乳头括约肌切开术(endoscopic sphincterotomy,EST)后进行深部活检,阳性率可由50%增加至100%,但EST可影响十二指肠乳头病变的内镜完整切除[16],对于经评估后怀疑深部浸润或内镜切除困难的患者可考虑实施,为后续外科手术提供依据。内镜窄带成像(narrow band imaging,NBI)和放大内镜目前广泛应用于消化道早期癌的评估。NBI下微血管异常及不规则的绒毛排列对于诊断腺癌有较高的准确率[17]。内镜智能分光比色和高清放大内镜等对十二指肠乳头肿瘤术前评估的价值也有待深入研究明确[18,19]。现阶段,受限于目前侧视的十二指肠镜无放大功能,且直视的放大内镜观察十二指肠乳头受限,内镜精查对于十二指肠乳头肿瘤诊断的价值需进一步明确。基于十二指肠镜研发具有放大功能的侧视镜更有利于十二指肠乳头病变的观察和评估。

3 EP术前肿瘤分期

术前明确肿瘤分期对于十二指肠乳头肿瘤的治疗选择尤为重要。EUS是对十二指肠乳头肿瘤进行局部T分期的首选检查手段[20]。EUS诊断T1期十二指肠乳头肿瘤的灵敏度和特异度均较高,分别为77%(327/422)和78%(327/422)[21]。胆胰管受累在 EUS下表现为从壶腹区延伸到胆管或胰管的管壁增厚或可见低回声肿物。Yamamoto等[16]对文献文析显示EUS对胆胰管受累的诊断准确率分别为86%(18/21)～90%(43/48)和77%(10/13)～92%(44/48)。胆管内超声(intraductal ultrasonography,IDUS)需通过ERCP途径沿导丝经十二指肠镜活检孔道置入对胆胰管进行扫查,用于评估壶腹部胆胰管内生和浸润情况。IDUS对肿瘤局部的评估优于EUS[22],IDUS诊断T1期乳头肿瘤的准确率80%～100%,对胆管和胰管受累的诊断准确率分别为90%～95%和88%～100%[21]。CT和MRI在诊断早期病变进展方面不如EUS和IDUS,但是在评价远处转移和淋巴结转移方面更有优势。日本胃肠内镜学会(Japan Gastroenterological Endoscopy Society,JGES)发布的EP临床实践指南建议术前采用十二指肠镜评估并活检,以及EUS、IDUS和ERCP等对十二指肠乳头病变进行综合评估[8]。欧洲胃肠内镜学会(European Society of Gastrointestinal Endoscopy,ESGE)指南推荐EUS和MRCP用于十二指肠乳头肿瘤的分期[7]。我们建议对于十二指肠乳头病变,无论良恶性以及是否能够内镜下切除,均需完善EUS检查,结合病理学和其他影像学检查,有助于明确诊断、肿瘤分期及制定合理的临床治疗策略。另外,SpyGlass胆道子母镜系统和近年来国产研发的洞察胰胆管成像系统EyeMax,对怀疑内生性的十二指肠乳头病变评估具有潜在诊断价值。对于怀疑内生的病变,在EP后通过EyeMax或SpyGlass对胆胰管进行检查,可对内生情况提供更为直观的评价,但胆道子镜插入可能影响EP后创面,有引起穿孔的潜在风险,其价值有待研究明确。

4 EP相关内镜切除技术

由于十二指肠乳头肿瘤部位的特殊性,目前尚未建立标准化和规范化的EP相关内镜切除方法和操作技术流程[23]。EP一般使用标准十二指肠镜进行乳头病变的切除,采取圈套器将病变完整圈套后电凝切除,圈套器使用过程中一般头端抵住病变口侧缘后进行圈套。部分内镜医师在EP过程中采用黏膜下注射,即内镜黏膜切除术(endoscopic mucosal resection,EMR)切除乳头病变。黏膜下注射法较直接圈套切除在乳头病变完整切除率、降低术后并发症和延长无复发生存期等方面未显示出优势[24,25]。ESGE建议在EP时直接圈套切除,无需黏膜下注射[7]。另外,针对范围较大或侧向发育型的十二指肠乳头病变,内镜下分片黏膜切除术(endoscopy piecemeal mucosal resection,EPMR)也是有效的治疗方法[26]。EPMR与整块切除相比,优势为可切除的病变更大,但病变残留的风险增加[27]。Klein等[28]报道EPMR治疗病变延伸至壶腹边缘≥ 10 mm的侧向发育型乳头病变是安全有效的,可作为外科手术的替代治疗方法,但术中出血及迟发性出血的风险较高,发生率分别是50%(22/44)和25%(11/44)。内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection,ESD)整块切除率高,操作过程中可显露乳头周围解剖结构,尤其针对大血管,有助于预先处理血管降低术中出血概率[29],但对于十二指肠病变来说操作难度仍较大,操作时间长,穿孔风险高[30]。近年来,在ESD基础上衍生出混合ESD,作为内镜治疗新技术正逐步在临床上得到推广。混合ESD即在病变周围行黏膜下注射使病变隆起后,沿病变周围切开黏膜,伴或不伴有黏膜下层的剥离,最后应用圈套器完整圈套切除病变。该方法降低ESD操作难度且节省操作时间[31]。Takahara等[32]报道混合ESD切除十二指肠乳头病变是可行的,该研究纳入8例,整块切除率100%(8/8),完全切除率63%(5/8),术后出血和胰腺炎发生率13%(1/8)。现阶段,ESD切除十二指肠乳头肿瘤临床上仍未广泛开展,主要源于十二指肠乳头区域的特殊性和并发症的问题,需要熟练掌握ESD和ERCP技术的内镜医师选择合适的病例实施。此外,一些在传统EP基础上发展而来的内镜切除技术,如导丝引导下乳头切除术、黏膜开窗术联合圈套器切除术和尼龙绳套扎术等均有成功用于十二指肠乳头病变切除的报道[33]。除传统EP之外,ESD等其他内镜切除技术相关的大样本前瞻性研究匮乏,相应的适应证、疗效和安全性有待明确。建立标准化和规范化的十二指肠乳头病变内镜切除技术方案和流程仍需要深入研究。

EP完成乳头病变切除后,常规需实施ERCP,评估胆胰管内生情况,必要时胰胆管支架置入预防术后胰腺炎、胆管狭窄和胆管炎等。关于EP术后是否预防性胰管支架置入存在争议,一些研究未能证明其减少胰腺炎的发生率[34],但专家仍建议对ERCP术后胰腺炎高风险患者预防性置入胰管支架[35,36],预防性胰管支架置入显著降低EP后胰腺炎的风险[37,38]。此外,内径5 Fr较3 Fr[39,40],以及长度7 cm较5 cm的胰管支架更有助于降低EP术后胰腺炎的发生率[41],更长和直径更大的支架可能更好地预防EP术后胰腺炎[42]。胰管支架最佳长度、直径和放置时间仍需研究明确。在预防急性胆管炎方面,大多数情况下EP后胆道支架放置是不必要的[8]。ESGE建议在胆管受累,预计可能存在胆管狭窄,以及术中或术后早期出血风险高的情况下,EP后可行EST和(或)胆管支架置入术[7]。

5 残留或复发病变的内镜治疗

EP术后残留多为标本切缘阳性[8],一般来讲,存在梗阻性黄疸、胆胰管内生性病变、切除标本中含恶性病灶以及分块切除与较低的完全切除率相关[43]。EP术后获得完整病变标本的切缘阳性或切缘无法确定时可继续接受内镜下治疗[44]。EP术后复发指在随访期间乳头病变再次出现,十二指肠乳头腺瘤EP术后复发率为5%(5/93)～33%(9/27)[8]。不完全切除、病理类型、胆胰管受累和合并家族性腺瘤性息肉病与复发相关[20,45]。EP术后局部复发可再次行内镜下圈套切除术、EMR或氩离子凝固术(argon plasma coagulation,APC)等内镜治疗,直至病灶完全切除。我们的经验显示十二指肠镜下ESD切除复发的十二指肠乳头侧向发育型腺瘤是可行的[46],但需要擅长ESD和ERCP技术的医师选择合适的病例谨慎实施。另外,RFA在EP术后胆管内残留病变具有一定治疗价值,优于手术干预[47]。

6 EP并发症的处理

EP并发症总体发生率为4.9%(2/41)～26.9%(7/26)[48,49]。EP术后最常见的并发症是胰腺炎,发生率为11.9%,其次为出血,穿孔和胆管炎发生率相对较低,乳头狭窄发生率最低,为2.4%[50]。大多数并发症可通过内科保守治疗或内镜治疗解决。EP术后胰腺炎多为轻症,主要以内科保守治疗为主。EP术后预防性胰管支架植入可降低胰腺炎的发生率[50],预防性非甾体抗炎药物直肠给药,生长抑素或奥曲肽可用于EP术后胰腺炎的预防[51～54]。EP术中及术后出血常见,可采用内镜下肾上腺素黏膜下注射,组织夹封闭,APC消融和止血钳电凝止血等方法处理。内镜下止血治疗失败时可行介入动脉栓塞或转外科进一步止血。EP术中及术后穿孔发生率较低,大多数穿孔可通过组织夹封闭创面等内镜治疗和胃肠减压等方法得以控制,内镜治疗失败时需及时转外科手术修补治疗[55]。对于EP后固有肌层暴露或损伤的患者,放置经鼻胆管改造的超长胆管和胰管支架将胆汁和胰液分别引流并远离创面,有助于防治迟发性穿孔[56]。EP术后胆管炎或胆道梗阻少见,术后使用广谱抗生素和预防性胆管支架置入有助于预防胆道感染和梗阻,但相关循证医学证据质量不高。EP术后远期并发症如壶腹部或十二指肠狭窄少见。乳头狭窄可通过EST、胆胰管支架置入或球囊扩张治疗,EP术后十二指肠狭窄罕见,可内镜下置入十二指肠支架治疗。

7 EP术后随访管理策略

所有接受EP的十二指肠乳头病变患者均须接受包括内镜、影像学和主要实验室指标在内的定期随访。ESGE建议EP术后3个月内行第1次内镜复查。术后第1年每隔6个月进行一次随访,此后每年一次,最长持续3～5年。内镜复查时一般使用标准十二指肠镜对EP术后区域进行观察,发现异常时进行活检。在EP术后随访中,EUS、CT及实验室检查与单纯十二指肠镜复查相比并没有显示出优势[7]。JGES建议分别于术后1～3个月、6、12个月进行随访,EP术后1年以上,每年进行1或2次随访[8]。总体上,关于EP术后随访国内外尚未达成共识,有待进一步研究明确,制定标准化的EP术后随访管理策略。

8 无法切除的十二指肠乳头癌的内镜治疗

ERCP和EUS相关内镜介入治疗技术在无法切除的十二指肠乳头癌中发挥重要的治疗作用。对于失去手术机会、无法耐受或不愿手术的晚期十二指肠乳头癌患者,病程中不可避免会出现胆道梗阻或感染、急性胰腺炎和十二指肠狭窄等问题,可考虑接受内镜相关介入治疗。ERCP下胆胰管支架置入可用于解除胆道梗阻和感染,以及胰源性腹痛和胰腺炎。十二指肠狭窄梗阻时可行内镜下十二指肠支架置入术,如合并梗阻性黄疸和胰管狭窄,可同期或择期行ERCP胆胰管支架置入治疗。十二指肠狭窄ERCP,可考虑接受EUS引导下胆胰管穿刺并支架置入解除胆道和胰管梗阻。此外,125I放射粒子植入作为一种内放疗手段可对肿瘤细胞产生持续性的放射性损伤,目前EUS引导下125I放射粒子植入术已用于胆胰系统恶性肿瘤的治疗。我们前期开展EUS引导下125I放射粒子植入术治疗13例不可切除的晚期十二指肠乳头癌,可明显缩小瘤体,延长十二指肠局部狭窄梗阻的时间,减少反复胆胰管支架更换次数,成功率为100%(13/13),手术相关不良事件发生率为31%(9/29),1、2、5年总生存率分别为100%、67.5%和11.3%[57]。

RFA是不可切除胆管恶性肿瘤的治疗方法之一。通过ERCP途径将双极射频消融导管插入胆胰管内,对十二指肠乳头内生性肿瘤进行RFA,使肿瘤细胞凝固性坏死,发挥控制肿瘤进展及预防复发的作用[58]。十二指肠乳头腺瘤及癌前病变患者在EP治疗后评估存在内生时可考虑采用胆胰管内RFA治疗以消除内生病变,避免外科手术。RFA联合胆道支架置入治疗可有效延长恶性胆道梗阻的胆管通畅时间,延缓生存期[59]。Xia等[60]报道85例无法手术的十二指肠乳头癌,其中RFA联合支架组50例,单纯支架组35例,RFA联合支架置入较单纯支架置入可有效缩小瘤体,减少重复治疗次数,RFA联合支架组中位生存期明显长于单纯支架组(16.9月 vs.9.8月)。关于RFA在可切除和进展期十二指肠乳头肿瘤中的治疗作用目前研究仍不深入,有待开展深入的临床研究进行明确。另外,内镜下光动力治疗(photodynamic therapy,PDT)能使肿瘤组织坏死脱落,可提高患者生存质量,目前已应用于食管等消化道肿瘤的治疗中。张洪战等[61]对拒绝手术的14例十二指肠乳头肿瘤行EP联合PDT治疗,技术成功率100%,无严重并发症发生,术后2个月内镜复查见十二指肠乳头肿瘤组织坏死脱落,表面光整,内镜下于乳头处再次取活检,病理结果十二指肠乳头黏膜慢性炎10例,十二指肠乳头腺癌4例。关于光敏剂剂量及最佳照射功率等有待进一步研究。PDT对于EP后存在胆胰管内生性的病变,以及无法切除的晚期十二指肠乳头癌,可能具有一定治疗价值,但需开展深入的临床研究进行明确。

9 小结

十二指肠乳头肿瘤临床少见,诊断和治疗是临床面临的棘手问题。十二指肠乳头肿瘤诊断和肿瘤分期可通过十二指肠镜检查,NBI和放大内镜精查,内镜下活检病理学检查,EUS和ERCP等多种内镜诊疗技术进行综合评估。十二指肠乳头肿瘤的内镜微创治疗技术较为成熟,EP已成为十二指肠乳头腺瘤、上皮内瘤变乃至早期癌安全有效的治疗手段。ERCP和EUS相关内镜介入治疗技术在无法切除的晚期十二指肠乳头癌中发挥重要的姑息治疗作用。现阶段,在十二指肠乳头肿瘤的诊断,术前内镜评估和肿瘤分期,内镜切除技术和规范化操作流程,并发症处理,随访管理策略,以及晚期十二指肠乳头癌内镜介入治疗等方面仍需开展深入研究,需要多学科专家共同制定我国的临床共识或指南。十二指肠乳头肿瘤的诊疗需消化内科、肝胆外科、影像科和肿瘤科等多学科团队协作制定规范化和个性化的方案,以优化临床结局。