心脏手术后谵妄的研究进展

肖琰 静广建 孙明月 王耀岐

【摘要】 譫妄是一种急性认知功能障碍，严重程度从轻度到极重度不等，持续时间不定。术后谵妄是心脏手术后常见的并发症，会增加医疗保健费用，降低患者生活质量。因此，采取措施预防术后谵妄的发生至关重要。本文将从术后谵妄的病理生理、危险因素、评估方法及预防措施进行综述。

【关键词】 术后谵妄 谵妄评估 心脏手术 预防措施

Research Progress of Delirium after Cardiac Surgery/XIAO Yan， JING Guangjian， SUN Mingyue， WANG Yaoqi. //Medical Innovation of China， 2024， 21（08）： -188

[Abstract] Delirium is an acute cognitive dysfunction， the severity of which varies from mild to extremely severe， and the duration is uncertain. Postoperative delirium is a common complication after cardiac surgery， which will increase the cost of medical care and reduce the quality of life of patients. Therefore， it is important to take measures to prevent the occurrence of postoperative delirium. This article reviews the pathophysiology， risk factor， evaluation method and preventive measure of postoperative delirium.

[Key words] Postoperative delirium Delirium evaluation Cardiac surgery Preventive measure

First-author's address： Department of Anesthesiology， Binzhou Medical University Hospital， Binzhou 256600， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.08.041

谵妄（delirium）是一种急性认知功能障碍[1]，世界卫生组织对谵妄描述为“谵妄的特征是在短时间内出现注意力、定向和意识障碍，通常表现为严重的意识模糊或神经认知障碍，在1 d内症状常出现波动，并伴其他认知障碍（如记忆、语言、视空间功能或感知觉障碍等），可影响睡眠觉醒周期。[2]”术后谵妄（postoperative delirium，POD），定义为手术后开始的新谵妄[3]，据报道，心脏手术后谵妄的发生率为13%～50%，是心脏手术后常见的并发症[4]。POD与患者术后死亡率增加[5-6]、重症监护室（ICU）住院时间增加[7]、住院时间延长[8]、认知功能下降[5]及生活质量降低[9]有关，从而增加医疗保健费用[10]。出院后，ICU中发生过谵妄的患者的认知障碍发生率增加，而在ICU住院1年后，其死亡率显著升高[7]。术后转入ICU的患者，谵妄每发生1 d，1年生存率降低约10%[11]。POD可能会使患者面临术后认知障碍的风险，大约25%的患者会出现与轻度阿尔茨海默病相当的认知功能受损[12]，而在年龄≥65岁的患者中，转变为痴呆的概率高达70%[13]。POD还会导致异常和痛苦的记忆，是医院团队面临的主要管理挑战[3]。

1 病理生理

谵妄的病理生理学是复杂的。虽然在过去的半个世纪里各学者提出了一些理论，但没有一个理论对临床实践产生了重大变化，而主要的障碍是缺乏临床转化研究和动物模型[14]。但是，多个研究团队正在解决这一问题。

第一个是“脑代谢不足假说”，该假说认为脑代谢衰竭是谵妄的关键致病步骤[15]。最近的研究表明，谵妄与神经元、心脏损伤和隐性卒中有关[16-17]，这也支持了对大脑活动变化的进一步研究。另一个主要理论是“谵妄的神经炎症假说”[16]，它可以更普遍地解释系统性炎症损伤如何导致大脑代谢衰竭。神经炎症和代谢损伤似乎在诱导谵妄的作用中具有内在联系。据报道，术后外周C反应蛋白（CRP）和白细胞介素-6浓度的升高与POD的高风险相关。还有研究发现，术前CRP和白细胞介素-6浓度的增加也与POD的风险增加有关，因此支持了术前病理状态也可能导致POD的假设[18]。越来越多的证据表明，在围手术期，手术操作所引发的全身性炎症，可能导致血脑屏障的破坏，免疫介质的涌入，随后改变神经元的代谢和兴奋性，从而导致POD[14]。

2 危险因素

人们普遍认为，患者自身的危险因素在POD易感性中起着至关重要的作用，POD是预先存在的危险因素和围手术期损伤因素之间相互作用的结果[7，19]。

2.1 术前因素

高龄是公认的POD的危险因素。在许多研究中，年龄已被证明是一个独立的危险因素[5，20]。高龄是心脏手术后谵妄最可靠的独立预测因素之一[21]。有研究报道，年龄≥70岁的患者POD发生率比年龄较低的患者高4倍[5]。

有研究称，有认知障碍的患者有发生POD的风险[22]。如果患者症状较轻，认知障碍通常难以得到及时诊断[23]。精神障碍史也被广泛地认为是一个危险因素。虽然研究较少，但其他神经系统疾病也似乎是POD的危险因素，包括谵妄史[3]。

以往研究发现，既往脑卒中是POD的预测因素[24]，有研究分析，既往卒中与POD风险增加4倍相关[25]。脑卒中的危险因素与认知障碍和痴呆的危险因素重叠，这些因素也与POD的风险增加有关[26-27]。

睡眠呼吸障碍（sleep disordered breathing，SDB）分为中枢性睡眠呼吸暂停（central sleep apnea，CSA）和阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA），有研究发现，CSA与术后发生谵妄的风险增加5倍以上相关[5]。Fadayomi等[28]在一项单独的综述中也对睡眠障碍进行了调查，他们发现OSA和其他睡眠障碍是POD的危险因素。

有研究称，术前脑组织氧饱和度低与POD相关，尽管术中将脑组织氧饱和度恢复至正常水平，但并未降低POD的发生率[29]。根据既往研究，发现贫血与POD相关[21]，贫血可能会导致患者脑氧合降低，从而引发POD。

有研究发现，POD与重度抑郁症患者术前皮质醇水平升高有关[30]。一项前瞻性队列研究也得出结论：术前皮质醇水平升高的患者，术后发生谵妄的风险显著增加[31]。较高的术前皮质醇水平可能与抑郁症、衰老和认知功能下降有关。其次，因术前重度抑郁障碍（MDD）导致下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴反应性增加的患者，与没有MDD的患者相比，术后皮质醇浓度更高，可能更容易发生POD。这些观察结果表明，皮质醇水平的升高可能是POD的原因而不是结果。并且研究显示预测POD发生的术前和术后皮质醇浓度的临界值分别为353.55 nmol/L和994.10 nmol/L。

2.2 术中因素

有研究称，术中脑血管自动调节受损是心脏手术后谵妄的潜在危险因素[32]。另一项研究也报道，脑血管自动调节受损是POD的独立危险因素，并且组织血氧饱和度指数（为动脉平均压自发慢波与脑氧饱和度之间的Pearson相关系数）每增加0.01，发生POD的概率会增加5%[33]。

一项纳入了491例患者的前瞻性观察性研究报道，体外循环期间平均动脉压（MAP）超过大脑自动调节上限（ULA）会增加POD发生的风险。其原因可能是，在體外循环期间提高MAP水平可能会导致某些患者的脑动脉压力高于ULA，在这种情况下，脑血流量将与MAP成比例增加，并可能导致脑过度灌注，这可能导致微血管变化、血脑屏障改变、脑水肿，以及可能更微妙的脑功能障碍表现，而POD是与随后的不良事件相关的脑功能障碍的一种表现[32]。

一项纳入了194例心脏手术后患者的回顾性队列研究分析，在术中变量方面，长体外循环持续时间、低MAP、低血红蛋白水平、低体温、高去甲肾上腺素需求、输血（红细胞和血小板）是POD重要的危险因素。但在多变量分析中，只有血小板输注保持独立，提示血小板输注是心脏手术后发生谵妄的独立危险因素[1]。此外，心脏手术过程中发生的不同事件之间的复杂相互作用可能会促进POD。血小板输注是否为疾病更为严重的标志，是否在POD的发展中发挥真正的病理生理作用，仍需在前瞻性研究中进行调查。

术中用药方面，有研究称，输注异丙酚、咪达唑仑和吗啡会增加POD的风险[34]。另一项针对体外循环支持下心脏手术后谵妄的危险因素的综述中提到，围手术期利培酮的使用与POD的发生有强烈或中等程度的证据表明两者存在相关性[10]。

2.3 术后因素

大脑消耗的氧气约占人体供氧总量的20%，因此大脑功能极易受到低氧血症的影响。有研究表明术后低氧血症与POD的发生相关[35]。

另一项研究显示，在接受心脏手术的老年人中，POD与术后脑氧饱和度（SctO2）的绝对下降有关，独立于已知的危险因素[36]。POD患者在转入ICU后SctO2值较低，且SctO2降低的时间较长，绝对值低于55%～60%，低于术前基础值的80%，但是该研究发现，一些POD患者并没有出现SctO2降低。

3 谵妄评估

心脏手术后多采用ICU意识模糊评估法（CAM-ICU）评估谵妄，CAM-ICU是一个简单易行的谵妄评估工具，可以由训练有素的非临床医生进行[21]。CAM-ICU检测的综合敏感度和特异度分别为76%和96%[1]。CAM-ICU在临床实践中得到了很好的支持，并且该方法已在ICU环境中的中国患者中得到验证[37]。

评估谵妄前，先使用Richmond躁动-镇静评分量表（RASS）来确定镇静状态，如果患者太过镇静或无法苏醒（RASS-4或-5），则中止谵妄评估，并记录为昏迷。如果RASS大于-4（-3到+4），则使用CAM-ICU评估谵妄。CAM-ICU由四个特征组成：（1）精神状况的急性变化或波动过程；（2）注意力不集中；（3）意识水平改变；（4）思维混乱。当前两个特征与特征（3）或特征（4）同时出现时，CAM-ICU被认为是阳性[36]。将谵妄患者分为三种亚型：当RASS持续阳性（+1～+4）时，定义为多动性谵妄；当RASS持续为中性或阴性（-3～0）时，定义为低活动性谵妄；当部分时间RASS评分为阳性（+1～+4），部分时间RASS评分为中性或阴性（-3～0）时，定义为混合性谵妄[38]。

一项纳入了788例患者的五中心随机试验的研究称，在术后5 d内发现的所有谵妄中，65%是在术后第1天观察到的，且谵妄在早晨比晚上更容易被发现[39]。与每天2次，持续5 d所检测到谵妄的患者数量相比，以下两种方案：（1）5 d中，每天2次，持续3 d，后2 d只在早晨进行评估；（2）每天2次，持续4 d，所需的评估工作量可以减少20%，但仍能检测到几乎所有的谵妄。类似地，90%的谵妄可以通过3 d内每天2次的评估来检测，这只需要60%的评估工作量。

4 预防措施

考虑到POD一旦发生，其治疗仍然是一个挑战，预防其出现必须是一个优先事项[40]，有必要确定与该综合征相关的风险因素和风险较高的患者，从而为临床医生提供相应的指导[41]。早期发现和识别高危患者意味着在术后将对这些患者给予更大和更密切的关注，因此，这些患者将受益于指定的预防措施。

4.1 预测模型

使用预测模型，在术前识别谵妄的风险，有助于高危患者使用预防措施，从而保证资源的有效和选择性使用。DELIPRECAS模型可以在术前早期预测心脏手术患者POD的风险[40]。这是一个易于使用的工具，该模型中的预测因子是四个明确定义的临床变量：年龄超过65岁，简易精神状态检查（MMSE）评分为25～26分（可能的认知功能损害）或<25分（认知功能损害），需要医疗治疗的失眠和低体力活动（每天步行少于30 min）。在术前阶段易于检查和识别，从而使临床医生能够检测出谵妄高危人群。这种对风险进行分层的能力不仅可以帮助医生预防POD的出现，并且可以降低其发生率，还可以提前向患者及其家属解释POD的风险，从而帮助其更好地了解可能的结果。但此研究只包括了心脏手术的患者，作者认为有必要在其他外科或ICU的患者中验证该模型。

4.2 右美托咪定

右美托咪定是一种中枢α2肾上腺素能激动剂，该药物对呼吸的抑制作用较小，通气功能通常得到很好的维持[42]。右美托咪定具有抗炎特性，减少了对阿片类药物和苯二氮?类药物的需求，这两者都是POD的可能原因[43]。它还具有抗交感神经、协同镇痛、抗焦虑和镇静作用。这些作用可能由两种机制介导：首先，通过抑制肿瘤坏死因子的产生和对大脑几乎所有部分的抑制作用；其次，通过对蓝核的抑制作用[44]。右美托咪定还可以通过激活内源性促睡眠通路发挥催眠作用，产生Ⅱ期非快速眼动睡眠状态。机械通气支持的ICU患者夜间输注右美托咪定可维持昼夜睡眠周期，推测使用右美托咪定可产生一种类似于自然睡眠的状态，与使用镇静催眠药物（如苯二氮?类药物）产生一种与自然睡眠不同的静止状态相比，是一种更好的策略[45]。一项Meta分析包括了9项研究，共1 301例接受过心脏手术的患者，并得出结论，右美托咪定能减少心脏手术后的谵妄[11]。然而，对这项Meta分析的解释是复杂的，因为它包括了谵妄不是主要结果的研究、谵妄的评估方式多种多样、使用不同剂量和时间的右美托咪定、大多数研究的患者数量都很少。尽管迄今为止的研究显示了相互矛盾的结果，但最近的Meta分析显示，在心脏和非心脏手术患者中，当在术中和术后給予右美托咪定时，其POD发生率显著降低[46-48]。并且欧洲麻醉学会建议，右美托咪定可能被认为可以降低心脏或血管手术后POD的发生率[49]。

4.3 对乙酰氨基酚

有研究报道，在某些情况下，静脉注射对乙酰氨基酚可以减轻炎症，并可能具有中枢镇痛特性，减少阿片类药物的消耗，无论患者是否有过阿片类药物的使用史[6]。在接受心脏手术的老年患者中，术后定期静脉注射对乙酰氨基酚，联合静脉注射丙泊酚或右美托咪定，与安慰剂相比，显著降低了POD的发生率。但该研究来自单一中心的有限样本量和限制性纳入可能对结果的推广有一定的限制。具体来说，非英语参与者被排除在外，因为他们无法完成认知评估。最终的研究对象主要是白人和男性，有可能观察到的结果不能推广到其他机构或其他种族和民族背景的人。由于这是一项单中心研究，结果应该在更大的多中心试验中重复。

4.4 氙气麻醉

一项关于对非体外循环冠状动脉旁路移植手术患者使用氙气进行麻醉的小型研究发现，与七氟醚相比，氙气组观察期间出现POD的患者明显更少[50]。但POD发生率是该研究的次要结果，关于次要结果的大多数观察结果纯粹是探索性的，应谨慎解释。需要在一项充分有力的随机对照临床试验中进行进一步调查。

4.5 减少苯二氮?类药物使用

美国危重病医学会和美国老年医学协会的指南建议在危重患者和老年人群中尽量减少苯二氮?类药物的使用[51-52]。然而，心脏手术中使用苯二氮?类药物仍然很常见[53]，因为它们良好的血流动力学特征和遗忘特性，能够有效防止患者出现术中知晓[54]。

4.6 SDB筛查

前文提到，睡眠相关呼吸障碍是POD的危险因素。由于与睡眠相关的呼吸障碍在老年人中非常普遍，因此SDB筛查可能有助于识别POD的风险个体。我们很容易推测，对这些患者持续的气道正压治疗可能会预防POD[21]。

5 小结

POD仍然是一种常见和痛苦的疾病，没有有效的治疗方案。虽然对这种疾病的危险因素进行了大量的研究，但研究的挑战在于确定这些危险因素在多大程度上是可以改变的，如果可以，如何改变？何时改变？在谁身上改变？对于新的危险因素或完善预后模型，可能需要进一步的工作，但迫切需要进行介入性研究以改善患有此病的住院患者的预后。现有关于危险因素的文献提供了足够的信息来指导介入研究，了解谁有POD的风险，因此谁可能受益。由于POD的复杂性，任何干预都应该是多方面的，以解决患者中可能存在的多种病理生理过程。期待未来能够有更有效的措施来预防POD。

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（收稿日期：2023-07-18） （本文編辑：陈韵）