基于“脾不及”病机探析胰腺癌免疫治疗抵抗的中医治疗

张传龙 李奕 张曦元 王擎擎 庞博 花宝金

胰腺癌是高度致命的恶性肿瘤之一,占所有癌症死亡人数的4.7%[1]。免疫治疗为恶性肿瘤的治疗带来新的机遇,与其他实体瘤不同的是,胰腺癌在免疫检查点抑制剂治疗中表现出极强的抵抗力。尽管最新的ASCO指南支持使用pembrolizumab作为微卫星高度不稳定/错配修复缺陷肿瘤患者的二线治疗[2],但仅不超过2%的晚期胰腺癌有错配修复缺陷[3-5]。微卫星高度不稳定或肿瘤突变负荷高的胰腺癌患者在所有胰腺癌患者中所占的比率不足1%[6]。胰腺癌对免疫治疗抵抗极大地限制了它的应用。西医学对此提出了联合疗法、T细胞激活疫苗及溶瘤免疫疗法等多种应对胰腺癌免疫治疗抵抗的方法[7]。免疫检查点阻断疗法的基本原理之一是基于免疫细胞T细胞的激活机制,与肿瘤微环境具有极强的潜在关联。近年来,肿瘤微环境作为胰腺癌免疫治疗抵抗的关键靶点,备受关注,中医药对于肿瘤微环境的调节作用被广泛认同。胰腺癌在临床免疫治疗方案中屡屡失败的机理包括免疫激活不足和免疫过度抑制两大方面,这与中医“不及”理论相符合。中医认为胰腺归属于五脏中“脾”的范畴[8],笔者基于中医理论与现代研究,提出胰腺癌免疫治疗抵抗的中医内涵或为“脾不及”,并据此探讨应对策略。

1 “脾不及”内涵发微

《素问·六节藏象论篇》曰:“至而不至,此谓不及。”张景岳在《类经》中解释为“至而不至,谓时已至而气不至”,故“不及”是应至而未至的一种结果。《素问·玉机真脏论篇》首次提及“脾不及”:“夫子言脾为孤脏……太过,则令人四肢不举;其不及,则令人九窍不通,名曰重强。”此处将“脾不及”作为一种病因,明示了“脾不及”则会造成“九窍不通”的结果。《类经·脏脉病有太过不及》云“不及病在中,故令人九窍不通,以脾气弱则四脏皆弱而气不行也”,更是明言脾气弱即为“不及”,但指出了“气不行”为“九窍不通”之机。然而在临床上,脾气弱的患者常出现腹泻、出血等“窍通”的临床症状。因此,笔者认为“脾不及”,并非仅代表为脾气弱,还涵盖脾气乖乱。

《素问·生气通天论篇》云:“阳者,卫外而为固也……阳不胜其阴,则五脏气争,九窍不通。”可见“九窍不通”的原因为“阳”卫外功能受损而固护异常,“脾为之卫”,五脏之气皆因固护异常而乖乱。李杲在《脾胃论·大肠小肠五脏皆属于胃胃虚则俱病论》中云:“予应之曰:《玉机真脏论》云:脾不及,令人九窍不通,谓脾为死阴,受胃之阳气,能上升水谷之气于肺,上充皮毛,散入四脏;今脾无所禀,不能行气于脏腑,故有此证,此则脾虚九窍不通之谓也。”可见李杲指出“脾不及”为脾功能减退,脾无所禀而不能行气,其所言“脾虚”是广义的脾虚。至此,“脾不及”内涵得到了完善,脾气弱仅为“不及”之虚,气乖乱为“不及”之实,二者共同结合才为“脾不及”的内涵,即“脾不及”实为脾功能不及。

2 “脾不及”或为胰腺癌免疫治疗抵抗的核心病机

研究表明,胰腺癌特殊的肿瘤微环境体现在纤维间质致密坚固、结缔组织增生以及大量具有广泛免疫抑制功能的细胞浸润,这最终都导致了T细胞浸润与活化不足,是其免疫治疗抵抗的关键原因,胰腺癌因此被称作“冷肿瘤”[9-10]。从中医角度而言,肿瘤微环境是机体正气搏结癌毒所形成的护场[11]。具有“正性”的免疫细胞,属于中医“正气”的范畴,其浸润与活化的不足直接导致了胰腺癌护场不足。

2.1 胰腺疾病多责于脾

胰腺归属于中医脾脏这一认知逐步成为共识。中医认为胰腺具有脾的部分生理功能,于藏象而言,当归属于脾,胰腺疾病多责于脾[12-13]。脾功能的减退即“脾不及”的临床表现与胰腺癌患者临床表现趋于一致。脾者土也,如《素问·五常政大论篇》提出土不及则曰“卑监”“其病留满痞塞”。此外,《素问·六节藏象论篇》曰:“不及……则所胜妄行,而所生受病,所不胜薄之也。”土不及则可见火受病。火对应的藏象为心,《素问·灵兰秘典论篇》言:“心者,君主之官也,神明出焉……主不明则十二官危,使道闭塞而不通,形乃大伤。”因此,“脾不及”会造成“主不明”,这解释了胰腺癌为何较其他实体瘤而言更加不敏感。胰腺癌在发生早期,患者通常不能察觉,一旦出现临床症状,往往已处于疾病晚期。“脾不及”所致本虚标实的病机特点恰合胰腺癌肿瘤微环境的特殊性。现代中医认为脾虚是肿瘤微环境形成的基础[14],而实邪胶结内阻是癌毒形成的关键[15]。因此,“脾不及”或许更能体现胰腺癌免疫治疗抵抗的中医内涵。“脾不及”表现为脾运化、升降功能的综合性减退,既能体现免疫过度抑制的虚与实,又能体现免疫激活不足的虚与实。

2.2 胰腺癌免疫治疗抵抗系由脾运化不及与脾升降不及所致

2.2.1 免疫激活不足与脾运化不及相关 现代研究表明,胰腺癌微环境中因为存在大量癌相关成纤维细胞表达,强健的纤维炎症间质压迫血管,使胰腺肿瘤极度缺氧,无法激活机体的免疫机制[16]。胰腺癌是低突变负荷或低新抗原表达的肿瘤,免疫原性极弱,不能诱导效应T细胞的活化[17]。这便是中医所认为的“正气”不足,而中土“脾”作为一身正气之根本,其功能正常行使极为关键。《素问·厥论篇》曰:“脾主为胃行其津液者也。”津液代谢的异常亦主要责之于脾。胰液作为消化能力最全面的消化液,恰与脾脏把饮食物转化成人体必需的精微,并将其吸收、转输到全身,滋养各脏腑的运化作用相似[18]。胰腺的内、外分泌功能与中医“脾主运化”功能相统一,恰合《灵枢·九针论》中“脾主涎”的记载。

脾运化不及则导致津液化源不足,脾气散精的作用受到限制,进而表现为能量代谢异常与乏氧,则致使胰腺癌表现为较低的免疫原型,无力活化有效的免疫细胞。脾运化不及致津液不归正化而易化生湿浊,湿浊具有缠绵黏滞的特性,类似于胰腺癌肿瘤微环境中纤维间质和结缔组织构成的瘤内浸润屏障[19],阻碍T细胞的浸润和活化,免疫激活不足又加重脾运化不及,形成恶性循环。与此相反,癌相关成纤维细胞表达较少时,胰腺癌对免疫疗法的反应明显更好[20]。此外,《灵枢·水胀》言“寒气客肠外,与卫气相搏,气不得营,因有所系,癖而内著,恶气乃起,息肉乃生”,指出癖著、息肉生的根本原因乃卫气得不到“营”。“营”的化生依赖于脾的运化,脾运化不及则“正气”不足,不仅导致了因免疫活化不足的治疗抵抗,亦可加速胰腺癌本体的发展。

2.2.2 免疫过度抑制与脾升降不及相关 胰腺癌的肿瘤微环境中由于大量髓源性抑制细胞等具有广泛免疫抑制作用的细胞的浸润,而呈现出免疫过度抑制状态[21]。《灵枢·师传》云:“脾者,主为卫。”《灵枢·五癃津液别》言:“脾为之卫。”卫者,实为气之别名。脾主升,为一身气机运转之枢纽,“脾升降不及”则脏腑之护卫也衰。从临床来看,脾的防卫功能与人体免疫功能有很多相似之处,西医学所言免疫防线发挥着与脾相似的护卫作用。现代研究表明,脾虚患者常表现出机体的免疫抑制状态和炎症状态[22]。然而,大量免疫抑制细胞和成纤维细胞的聚集明示免疫过度抑制并非单纯的脾虚,因为胰腺癌在临床中还表现出湿热胶结等“脾实”的症状。实乃因脾升降不及而出现的“至者未至”,无需至者却至。

脾之气贵乎升通,脾虚则脾气升降不及,进而出现周身气机升降乖戾。脾升降不及气机受到阻滞,阻碍T淋巴细胞进入肿瘤并限制免疫治疗药物的传输,进而发生治疗抵抗[23]。胰腺癌在发病过程多有湿热表现[12],乃升降不及化热与运化不及生湿,二者胶结所致。中医将湿热胶结形容为“如油入面”,可见其缠绵难祛,日久则聚而成毒,促进胰腺癌的发生发展。现代中医认为,湿热之邪的临床表现与西医学炎症的“红、肿、热、痛”等症状不谋而合[24],胰腺癌通过靶向巨噬细胞等炎症细胞来重新编程肿瘤微环境,促进免疫逃逸,从而表现为免疫治疗抵抗[25]。

3 应对胰腺癌免疫治疗抵抗以脾和、脾平为期

基于“脾不及”既表现出气虚、阳虚、阴虚的脾虚之象,又表现出气郁、痰湿、热毒的脾实之象的这一与胰腺癌免疫治疗抵抗机制高度契合的病机特点,笔者提出应对该病当以“调脾”为要。《素问·至真要大论篇》载:“至而和则平。”因此针对“脾不及”病机的“调脾”治法要以脾和、脾平为期。该篇又指出“谨守病机,各司其属,有者求之,无者求之,盛者责之,虚者责之,必先五胜,疏其血气,令其调达,而致和平”,指导临床中应分清标本虚实,甄别正确时机,分以不同的治法:在标在实则理脾气、祛脾湿、清脾热以泻脾实,在本在虚则益脾气、温脾阳、滋脾阴以补脾虚,从而改善胰腺癌肿瘤微环境,进而达到减缓或消除免疫治疗抵抗的目的。

3.1 理脾气、运脾湿、清脾热以泻脾实

气郁、痰湿、热毒等病理产物的产生阻碍了脾土运化与升降职责的恢复,胰腺癌免疫治疗抵抗的解除建立在上述病理产物清除的基础上,对应的治法为理脾气、运脾湿和清脾热。

《奉时旨要·诸郁》中言:“气不可以郁也……正以气为之用,无所不至,一有不调则气郁矣。”因此,恢复气机的升降功能极为重要,气机通畅是使胰腺癌特殊肿瘤微环境正常化的关键之一。金才杰通过动物实验证实大陷柴汤(大陷胸汤和大柴胡汤合方)能够缓解大鼠胰腺的损伤[26]。辛苦配伍法能够调节气机升降,临证中可以选用柴胡、枳实、陈皮、青皮、木香等药物。

《黄帝内经太素·脏腑气液》曰:“中央生湿,湿生于脾,以其脾感,故恶湿也。”脾土虽性湿,却喜燥恶湿。脾运化不及可生湿,又因湿之过盛而加重不及,且痰湿易阻滞气机。甘淡苦温配伍法能利水燥湿健脾,药物可选用茯苓、泽泻、薏苡仁、苍术等。

陈联誉通过实验证实清热化湿中药可以抑制胰腺癌肿瘤微环境中肿瘤相关成纤维细胞的增殖[19]。气郁与湿郁久则生热,尤在泾在《金匮要略心典》中曰:“痞坚之处,必有伏阳。”脾的调平亦应兼清脾热。西医学所言“炎症”与中医所言“热”关系密切[27]。现代研究表明,白介素6可以促进免疫抑制和胰腺癌进展,免疫检查点抑制剂与白介素6抑制剂协同应用,可明显提高胰腺癌小鼠模型的总生存率[3]。口服抗生素靶向微生物群可以逆转髓系细胞介导的获得性免疫抑制,并能提高胰腺癌免疫治疗的疗效[28]。清脾热临证可以选用黄连、栀子、大黄、白花蛇舌草、半枝莲、蛇六谷等药物。

3.2 益脾气、温脾阳、滋脾阴以补脾虚

脾虚与物质能量代谢与免疫抑制状态密切相关,脾虚主要体现在气、阳、阴三方面的虚,对应益脾气、温脾阳、滋脾阴三大治法。

《素问·宝命全形论篇》云“天地合气,命之曰人”,可见气之重要性。脾气足则不郁,脾气足则湿不生且自化。扶助中焦脾气则卫气自强,利于人体免疫机制的激活,是代谢正常化和肿瘤微环境正常化的关键,亦是解除免疫抑制的关键[29]。补脾中药具有升高CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞的作用,进而增强免疫功能[30-31]。益脾气临床可选用黄芪、人参、甘草、白术、山药等药物。

《四圣心源·精华滋生》云:“脾以纯阴而含阳气,有阳则升,清阳上升,是以温暖而善消磨。”脾阳与脾气充足是脾运化与升降正常的保障。现代研究表明,益气温阳护卫法可有效改善Thl7/Treg失衡[32],调节身体免疫功能。温脾阳可选用干姜、高良姜、生姜、吴茱萸、肉豆蔻等药物。

《神农本草经疏》中言:“若脾虚,渐成腹胀,夜剧昼静,病属于阴,当补脾阴。”脾病日久易损其阴体,或因津液不归正化导致脾阴不足,或如李杲所主脾伤之时,易生“阴火”,火耗阴液,亦出现脾阴的不足。张锡纯在《医学衷中参西录》中指出:“治阴症者,当以滋脾阴为主。脾阴足,自然灌溉诸脏腑也。”因此,机体表现为阴症时应重点关注脾阴,顾护脾阴。《慎柔五书》[33]曰:“微甘养脾阴。”张惠子等[34]通过实验研究证实加味乌梅丸可以改善荷胰腺癌小鼠恶病质状态。滋脾阴临证可选白芍、五味子、乌梅、沙参、麦冬、石斛等药物。

4 小结与展望

免疫治疗在胰腺癌中具有光明的应用前景,多项研究在进行中,问题的关键在于胰腺癌微环境的改善。本文指出“脾不及”或为胰腺癌免疫治疗抵抗的中医本质,这不仅与胰腺癌免疫治疗抵抗的机制高度契合,亦符合中医“积聚日久,法从中治”的原则。笔者提出“以脾平为期”的诊疗应对策略,具化为益脾气、温脾阳、滋脾阴以补脾虚,理脾气、祛脾湿、清脾热以泻脾实的治疗原则与方法,临床灵活应用以改善胰腺癌免疫治疗抵抗的现状。本文为后期胰腺癌中医药联合免疫治疗的中西医结合诊疗研究提供了理论基础和新的思路,胰腺癌免疫治疗在与中医药结合下有望得到广泛运用。