艾司氯胺酮在围手术期抗负性情绪中的应用进展

曾祥鑫 卢燕

在围手术期患者往往会出现不同程度的负性情绪，进而在治疗过程中做出抗医嘱、不配合行为，不利于手术的顺利进行，且对术后恢复及预后会产生不良影响[1]。基于此，在手术开展中，需重视围手术期患者负性情绪的影响。近年来，艾司氯胺酮在临床抗焦虑、抗抑郁及围手术期镇痛中有着广泛应用，该药物是国内临床新型静脉用药的麻醉剂，是一种自氯胺酮分离获得的手性环己酮衍生物，乃氯胺酮S-对映体，其镇静、镇痛效果是氯胺酮的近4 倍，且用药后的不良反应少[2]。同时，该药物有着麻醉、镇痛、抗负性情绪等效用。临床上研究表明，艾司氯胺酮用于抑郁症患者，显示出良好的抗抑郁作用[3]。文章主要对艾司氯胺酮的药理作用、药代动力学特点、临床抗负性情绪的作用及手术中的应用研究情况进行分析和总结。

1 艾司氯胺酮的药理作用

艾司氯胺酮是一种新型静脉麻醉药，是由氯胺酮分离得到的一种手性环己酮衍生物。与既往氯胺酮而言，艾司氯胺酮是其右旋对映异构体，药理作用基本一致，能与阿片受体、单胺受体等有良好互动作用，可发挥镇静、镇痛等作用。其中，催眠效用发挥的原因可能与艾司氯胺酮能超极化激活脑环核苷酸门控通道蛋白1（hyperpolarization activated cyclic nucleotide gated potassium channel 1，HCN-1）受体，并能快速地阻断N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyld-aspartate，NMDA）受体存在一定相关性，而镇静、镇痛效用发挥的原因可能是其对机体胺能、胆碱能系统的调控机制产生影响[4]。相对左旋氯胺酮来说，艾司氯胺酮对NMDA 受体会产生更高的亲和力（约4 倍），催眠效用更确切，镇痛效用也更明显；因而，有着更高的临床麻醉效价。既往临床应用的氯胺酮可通过抑制肾上腺素的摄取来提高机体循环中的肾上腺素表达水平，进而对机体循环有关指标产生关联性影响[5]。而左旋单体仅是抑制神经元的摄取，而艾司氯胺酮还可对神经元外摄取有抑制反应，在持续突触作用下，会致机体去甲肾上腺素水平增高。

从临床应用情况看，艾司氯胺酮用药量是氯胺酮的50%，而用药不良反应往往与用药剂量呈正相关。因而，在手术麻醉中艾司氯胺酮对患者的心脏副作用更小，且镇静、镇痛效果更确切，与此同时，还能有效缓解患者围手术期的负性情绪。研究表明，氯胺酮主要通过肝脏代谢，在此过程中会受到细胞色素P450 酶的介导，在去甲基化后会转化成去甲氯胺酮，再进行后续代谢反应，其中有部分会被代谢到胆汁、肾脏中，最后在葡萄糖醛酸化反应下被消除，仅仅10%左右无法被代谢掉[6]。动物实验发现，去甲氯胺酮能够有效透过血脑屏障，用药效力是氯胺酮的20%以上，镇痛效用的贡献在30%左右，相对而言，艾司氯胺酮去甲基化更为明显，清除率更高[7]。因而，艾司氯胺酮在手术麻醉中能缩短术后患者苏醒时长，能保证麻醉的安全性。

2 艾司氯胺酮的药代动力学特征

当前，在围手术期中一般是通过口服、肌内注射、静脉注射等方式给药艾司氯胺酮。其中，静脉注射生物利用率可达100%，居于最高，其在术前诱导、术中麻醉维持的用量分别是0.5～1 mg/kg、0.5～3 mg/（kg·h）；肌内注射的生物利用率一般在93%左右，术前诱导的量是2～4 mg/kg，术中麻醉维持需间隔10～15 min；口服的生物利用率最低，在30%左右，但用药剂量少[8]。基于此，在静脉通路开启困难时，可通过口服小剂量艾司氯胺酮发挥较好的麻醉效果。但对临床手术患者，为能最大限度减轻术前负性情绪，发挥良好镇痛效果，可通过生物利用度45%左右的鼻喷雾剂进行吸入性诱导。临床研究报道，为手术患儿经鼻吸入艾司氯胺酮2 mg/kg 及相应量的咪达唑仑，能实现良好、稳定的诱导效果[9]。此外，直肠给药的生物利用率低于30%，一般适用于小儿。

3 艾司氯胺酮在临床抗负性情绪中的作用

近年来，艾司氯胺酮除了在手术麻醉中应用，还应用到手术患者焦虑、抑郁等负性情绪调控中。从用药方式看，鼻黏膜喷雾给药患者依从性更高。食品药品监督管理局批准上市的艾司氯胺酮鼻喷雾剂与口服抗抑郁药联用治疗中重度抑郁症取得良好效果。从临床研究看，在围手术期抗负性情绪中艾司氯胺酮有着抗抑郁、抗焦虑、预防抑郁复发等作用。

3.1 抗抑郁

已有研究提示，艾司氯胺酮在术前应用能有效改善患者的抑郁心理[10]。有研究对不同剂量艾司氯胺酮抗抑郁的作用进行对照研究，分别采用28、56 mg 以及84 mg 给药量，临床研究结果显示，给药2 h 后28、84 mg 用药组的抑郁改善有效率高于56 mg 给药组，分别是55%、58%、36%，但均高于安慰剂组的18%，由此表明，艾司氯胺酮有着快速的抗抑郁效用，且在短期内有着稳定的药效[10]。KRYST 等[11]研究报道，艾司氯胺酮与R-氯胺酮均有较好的抗抑郁效用，但是前者与N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）有着最高的亲和力。最新研究报道，艾司氯胺酮能有效提高大脑区域突触蛋白的表达量，且用药后的1 h 内就可逆转大鼠海马树突棘缺陷，而这对抗抑郁有着至关重要的作用[12]。研究表明，抑郁症患者机体内的脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）表达量相比正常人群要低，在用药干预后体内的BDNF 表达会显著提高，抑郁表现会显著缓解[13]。临床研究报道，通过皮下注射给药艾司氯胺酮0.5～1 mg/kg，能够有效治疗快感缺乏症[14]。而此症是抗抑郁效果不佳的表现，包括机体功能影响、自杀心理等。在临床回顾性研究中，按照0.2～0.5 mg/kg 的用药量将艾司氯胺酮应用到术后镇痛中，能够使剖宫产患者术后7 d、6 周及3 个月后的爱丁堡产后抑郁量表（Edinburgh postnatal depression scale，EPDS）评分低于对照组，且减少了产后抑郁的发生。另外有研究报道，在剖宫产术中对患者单次给药小剂量艾司氯胺酮能够有效减轻术后1 周抑郁心理和术后疼痛感[15]。有研究表明，术前PHQ-9 健康问卷（patient health questionnaire-9，PHQ-9）、广泛性焦虑障碍量表（generalized anxiety disorder，GAD-7）评分较低，表明术前存在一定抑郁症状，使用艾司氯胺酮后，PHQ-9、GAD-7 评分有明显提高，可以看出艾司氯胺酮能够有效改善患者围手术期负性心理[16]。有研究报道，在出现抑郁心理的晚期宫颈癌患者的干预中，通过静脉输注小剂量艾司氯胺酮，能有效改善癌性疼痛，且抑郁心理得到明显缓解，视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS）、抑郁自评量表（self-rating depression scale，SDS）评分均比用药前下降，可以看出，在对晚期癌症中应用有助于缓解疼痛，改善负性情绪，有良好的作用[17]。

3.2 抗焦虑及镇静

（1）抗焦虑。手术是引发患者焦虑情绪常见的因素。临床围手术期患者往往会出现紧张、不安、担心等负性情绪都称为焦虑，主要是因为患者对自身病症、手术、麻醉、预后等未知而产生不安、焦虑、紧张等情绪。如术中意识状态、手术流程、手术效果及预后等和患者的焦虑程度有着直接关系。其次，就是会担心术后的不适，如对术后的疼痛、并发症、恢复的担忧；同时还有对麻醉后丧失意识的恐惧。从临床看，通常出现焦虑心理的手术患者术后的住院时间相对更长，手术满意度相对低，且对康复、治疗、护理等依从性较低，术后的康复速度也会更慢。临床研究表明，抗抑郁药物往往也有良好的抗焦虑效用，其作用机制可能是焦虑会引起神经—内分泌系统功能紊乱、神经相关递质表达异常，但这类药物能纠正上述问题，进而改善或消除焦虑状态，转变患者的情绪[18]。国外临床研究发现，术前应用一定剂量艾司氯胺酮能改善患者的焦虑、抑郁等负性情绪，相关焦虑自评量表（self-rating anxiety scale，SAS）、SDS 评分相对未用药患者要低，这就为该类患者围手术期情绪干预提供了新选择[19]。另外研究报道，艾司氯胺酮在缓解癌症根治术患者的焦虑情绪有良好作用。临床上单次服用艾司氯胺酮，手术患者的焦虑等负性情绪显著减轻[20]。艾司氯胺酮能在体外抑制单胺氧化酶A，且抗焦虑的活性会受到多巴胺D1 受体拮抗剂的拮抗，而不会受5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT1A）受体拮抗剂等影响，由此说明艾司氯胺酮能够通过多巴胺能神经信号通路产生抗焦虑的效用。在手术中多次给药艾司氯胺酮，能在一定程度上降低阿片类药物及其他镇痛类药物的使用量，且多次给药相比单次给药的焦虑负性情绪明显减轻，其作用机制可能是和艾司氯胺酮的重复给药后会使促进大脑中枢多巴胺、乙酰胆碱等一类的神经递质分泌，进而使边缘结构得以兴奋而转成良好、相对稳定的情绪。最新动物实验表明，白介素-6（interleukin-6，IL-6）、白介素-2（interleukin-2，IL-2）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎症因子的大量释放可能会引发焦虑、抑郁等负性情绪，艾司氯胺酮通过调控核转录因子NF-κB（nuclear transcription factor-κB，NF-κB）信号通路与氧化应激等，能够抑制下游炎症因子的产生，进而减轻手术引起的负性情绪[21]。

（2）镇静。艾司氯胺酮在手术中有良好的镇静作用。国外临床研究发现，艾司氯胺酮能够用于情绪镇静，能减少术中、术后并发症发生，这在一定程度上可以减少临床医疗成本[22]。有研究发现，艾司氯胺酮对心肺功能抑制较少，且小剂量使用能减少美国麻醉医师协会（American Society of Anesthesiologists，ASA）分级为Ⅰ级、Ⅱ级患者的围手术期镇静药物丙泊酚的用量，对患者术后恢复无明显影响[23]。同时研究表明，在手术治疗中艾司氯胺酮可作为丙泊酚镇静最佳的辅助药[24]。相比吗啡的镇静效果，艾氯胺酮在肠套叠灌肠复位术中可提高复位成功率，且时间短、术后住院时间更少。MAHESHWARI 等[22]研究表明，艾司氯胺酮和阿片µ受体、NMDA 受体的亲和力是氯胺酮2 倍，所以在手术中50%氯胺酮药量就能产生相同、稳定的镇静。

4 围手术期中艾司氯胺酮的应用

4.1 麻醉前应用

围手术期患者尤其是合并高血压等慢性病在术前麻醉诱导时的血流动力学易出现不同程度的波动，而这可能会增加术后并发症的发生。在麻醉前应用艾司氯胺酮能减轻患者应激，使麻醉诱导更为平稳，进而减少手术过程中血压、心率波动，减少术后并发症的发生，促进患者术后康复。在手术麻醉中辅用小剂量艾司氯胺酮，有助于稳定人工膝关节置换术患者的体循环，在诱导期的应激反应显著缓解，围手术期低血压、呛咳等不良麻醉事件发生率降低。在麻醉诱导前给要小剂量艾司氯胺酮，能够改善患者术后的认知功能。另外艾司氯胺酮可缓解临床小儿术前焦虑，为手术开展创造良好条件。

4.2 手术中应用

临床研究报道，临床上麻醉中联用艾司氯胺酮与阿片类药物，可有效减少其他镇静类药物使用，减少不良反应发生[25]。丁欣等[26]对日间和夜间手术应用艾司氯胺酮的镇静效用进行对照研究，结果表明昼夜变化会对药效产生一定影响，在夜间给药的镇静效果更确切。在对择期外科手术患者给药艾司氯胺酮、七氟醚研究中，显示单次给药艾司氯胺酮相比七氟醚，能更好提高药效浓度，且表现出剂量依赖的特征[27]。在肝癌消融术中，相比阿芬太尼，静脉泵注小剂量艾司氯胺酮有更为显著和稳定的镇静效果，同时不但能减少异丙酚的使用量，且不会增加术中不良事件的发生，有着良好安全性[28]。最新一项研究报道，对择期剖宫术患者，术中单次静脉给用微剂量0.15 mg/kg，有着良好的镇静效用，且可减轻术后疼痛，改善术后负性心理[29]。另外，由于小儿生理和成人差异，对缺氧耐受性较低，所以在选用麻醉药物时必须谨慎。而艾司氯胺酮有稳定、确切的镇静效用，不存在对呼吸、体循环的抑制性，因而可作为儿童的手术麻醉和镇静药物。

此外，艾司氯胺酮有着良好的镇痛效用。手术、麻醉等操作是常见的应激源，易引起炎症反应，进而使术后的创口疼痛度增加。艾司氯胺酮在发挥镇痛效用同时，还能发挥一定的抗炎作用，主要在于其可抑制氧自由基的作用，减少促炎因子的产生，发挥减轻炎症应激的效用。研究报道，在外科术中对患者给予小剂量艾司氯胺酮，术后12 h内患者的疼痛度明显减轻，同时术后镇痛药的用量也明显减少[30]。疼痛综合征是开胸术术后较为常见的并发症，不仅会影响患者术后呼吸系统功能的恢复，还会增加肺部感染风险，不利于患者术后康复，在临床外科术中适量使用艾司氯胺酮能有效减轻术后创口疼痛，降低并发症发生率，促进患者良好康复。原因可能是艾司氯胺酮能有效降低中枢神经的敏感性，减轻躯体疼痛。

4.3 用药安全性

从临床看，艾司氯胺酮有着良好的耐受性。无论是单次用药，还是多次用药，在用药中及用药后都没有出现药物依赖或不良反应的案例报告。动物研究发现，单次给用艾司氯胺酮会抑制猴脑中多巴胺D2、D3受体的结合[31]。表明与既往的R-氯胺酮存在显著差异，该药会致纹状体多巴胺释放，可能与精神作用有关。另外，单剂量艾司氯胺酮（10 mg/kg）会导致小鼠大脑区域（主要是内侧前额叶皮层）的白蛋白阳性细胞丢失，原因可能是和精神病存在关系。总体而言，在临床上应用艾司氯胺酮的安全性较高。

综上所述，艾司氯胺酮作为新型药物在临床上逐步应用开来，其在抗负性情绪中有着良好效果，能有效缓解负性情绪、改善机体应激、镇痛镇静、神经元保护等多重作用，且其亚麻醉剂量更小；因而，临床患者在用药后不仅有良好的镇静、镇痛、改善围手术期心理状态作用，且有助于术后恢复。近年来，随着临床医学研究深入，关于艾司氯胺酮的作用机制、临床应用等研究整体不多，往后还需进一步深入研究，明确其应用效果，尤其是在手术中的应用研究，为临床合理应用提供指导和依据。文章中体现了麻醉药物应用的临床参考或执行标准。