基于肺腺癌脑转移瘤CT灌注成像参数对肺腺癌EGFR基因突变状态预测的初步研究

姜春成 姜中华 刘歆 曲倩倩 王云强

［摘要］ 目的：应用肺腺癌患者脑转移瘤的CT灌注成像参数预测肺腺癌表皮生长因子受体（EGFR）基因的突变状态。方法：回顾性分析接受治疗并完成肺癌病理及EGFR基因检测的45例肺腺癌脑转移患者（EGFR突变型26例，EGFR野生型19例）。所有患者均行颅脑CT灌注成像，应用颅脑CT灌注图像分割强化肿瘤和瘤周水肿，提取CT灌注参数。应用具有显著相关性的灌注参数预测EGFR基因的突变状态。采用ROC曲线评估脑转移瘤CT灌注成像参数预测肺腺癌EGFR基因突变状态的效能。结果：灌注参数中，脑血流量（CBF）和平均通过时间（MTT）在肺腺癌2种EGFR基因突变状态中差异均有统计学意义（均P<0.05）。CBF和MTT联合预测肺腺癌EGFR基因突变状态的AUC为0.790。结论：原发性肺腺癌患者脑转移瘤的CT灌注成像参数可用于预测EGFR突变状态。

［关键词］ 体层摄影术，X线计算机；灌注成像；脑转移瘤；表皮生长因子受体；基因突变

A preliminary study on the prediction of EGFR gene mutation status in lung adenocarcinoma based on CT perfusion imaging parameters of brain metastases

［Abstract］ Objective：To apply CT perfusion imaging parameters of brain metastases in patients with lung adenocarcinoma to classify the mutation status of the epidermal growth factor receptor （EGFR） gene. Methods：Forty-five patients with brain metastases in lung adenocarcinoma were retrospectively analyzed，26 cases were EGFR mutation and 19 cases were EGFR wild-type. All patients underwent cranial CT perfusion imaging，and CT perfusion parameters from the enhanced tumor and peritumoral edema were extracted. Perfusion parameters with significant correlations were applied to classify EGFR mutation and ROC curve was used to assess the efficiency. Results：Among the perfusion parameters，cerebral blood flow （CBF） and mean transit time （MTT） had significant differences between EGFR mutation and the wild-type （both P<0.005）. The AUC of the CBF and MTT comodeling for classifying EGFR mutation status was 0.790. Conclusion：CT perfusion imaging parameters of brain metastases in patients with primary lung adenocarcinoma can be used to classify EGFR mutation status.

［Key words］ Tomography，X-ray computed；Perfusion imaging；Brain metastases；Epidermal growth factor receptor；Gene mutation

7%～10%的肺癌患者初次確诊时和20%～40%的肺癌患者在后续治疗中可表现为脑转移［1-3］。近10年来随着个体化治疗被重视，肺腺癌患者的治疗方案依据基因突变状态有了更多的选择，肺腺癌表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突变的患者应用酪氨酸激酶抑制剂取得了较满意的效果［4］。与原发性肺癌类似，脑转移瘤患者的治疗方案亦需根据其基因突变状态选择。然而，脑转移瘤通常体积较小且可能遍及全脑，有时无法进行侵袭性活检或手术［5］。因此，寻找一种非侵入性的影像学方法评估肺腺癌脑转移瘤患者的EGFR基因突变状态非常必要。

CT灌注成像是在CT增强扫描的基础上反映肿瘤血流动力学变化的一种非侵入性的功能成像技术［6-7］，其良好的空间分辨力在评估晚期肺癌患者的治疗反应方面展现出较高价值。既往研究表明，CT灌注参数可预测病理亚型，CT图像特征可预测驱动癌基因突变的状态［8-11］。然而，大多数关于肺癌的研究是基于原发性肺癌的CT检查。本研究拟收集肺腺癌脑转移患者的颅内转移瘤CT灌注参数，利用灌注参数对肺腺癌的EGFR突变状态进行预测。

1  资料与方法

1.1  一般资料

回顾性分析2020年1月至2022年5月我院收治的45例肺腺癌脑转移患者的临床和影像资料。纳入标准：①原发肺腺癌脑转移且无其他恶性肿瘤病史；②已行手术或穿刺后的病理类型及EGFR突变类型检测；③CT灌注检查前未行针对脑转移瘤的新辅助放化疗等治疗。排除标准：①多原发肿瘤或其他类型肺癌；②未行病理类型及EGFR突变类型检测；③CT灌注检查前已行针对脑转移瘤的新辅助放化疗等治疗。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2  仪器与方法

采用Philips Brilliance iCT 128排256层CT扫描仪行CT灌注成像，CT灌注成像方案为Philips Jog模式，扫描范围包括整个颅脑肿瘤。扫描参数：80 kV，100 mAs，准直器128×0.625 mm，层厚5 mm，重建层厚2 mm。用高压注射器经肘正中静脉注入对比剂碘帕醇（碘浓度370 mg/mL）70 mL，流率4～5 mL/s。于对比剂注射前（首次采集）和注射后行连续15次螺旋采集。总灌注扫描时间约61.6 s。

1.3  图像后处理和CT灌注参数的提取

图像后处理采用Philips CT灌注软件（IntelliSpace Portal v6.0.5.02900），流程如下：①浏览脑部采集图像，保证采集数据的完整性；②调整蒙版中线至大脑中线的位置；③选择并调整蒙版使其覆盖所有脑组织；④去除蒙版，在图像上选择动、静脉（动脉以基底动脉为参考标准，静脉以矢状窦/横窦为参考标准）；⑤在脑转移灶上勾画ROI（图1）。

选择脑内最大的转移瘤，在灌注成像实性成分最大的层面由2位放射科医师独立勾画ROI，主观勾画存在明显差异时由上级医师共同分析，达成一致意见。选择其中一位医师所勾画的ROI，经过机器运算得到有效灌注参数，包括脑血容量（cerebral blood volume，CBV）、脑血流量（cerebral blood flow，CBF）、平均通过时间（mean transit time，MTT）和达峰时间（time to peak，TTP）。

1.4  统计学方法

采用SPSS 23.0及Graphpad Prism 8.0.2软件分析数据。计量资料以[x]±s表示，组间比较行独立样本t检验或Mann-Whitney U检验；计数资料以例（%）表示，组间比较行[χ]2检验/Fisher检验。采用ROC曲线评估CT灌注参数预测肺腺癌EGFR突变状态的效能。采用组内相关系数（intraclass correlation coefficient，ICC）检验评估2位医师灌注参数提取的可重复性，ICC≥0.75为可重复性较好。以P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

45例中，EGFR突变型26例，EGFR野生型19例；年龄、性别、吸烟、转移瘤数量及最大径在2种突变状态患者间差异均无统计学意义（均P>0.05）（表1）。

2位医师提取的灌注参数具有较好的可重复性（ICC=0.83）。EGFR野生型CBF明显高于突变型（P=0.016），但EGFR野生型MTT较低（P=0.046）（表2）。CBF、MTT和联合参数预测EGFR突变状态的AUC分别为0.785、0.632和0.790（图2）。

3  讨论

本研究使用肺腺癌脑转移瘤的CT灌注成像参数分析肺腺癌的EGFR突变状态，而既往研究多对肺癌原发灶行CT灌注成像，如Tacelli等［12］证明CT灌注成像在一定程度上可反映肺毛细血管的生成及肿瘤转移和扩散的能力；Bevilacqua等［9］发现腺癌的CT灌注参数血流量明显高于鳞癌，可指导治疗策略；Chen等［8］利用肺癌原发病灶低剂量CT灌注成像参数区分腺癌和鳞癌，但差异不显著。CT灌注成像在评估急性缺血性脑卒中方面发挥着重要作用［13-14］，然而，在脑肿瘤的诊断中仍存在许多挑战。本研究选择脑转移瘤行CT灌注成像的原因为：①原发病灶和转移瘤在病理亚型和突变状态上表现出较高的一致性［15］；约10%的非小细胞肺癌患者确诊前已出现脑转移。在原发性肺癌活检或切除标本前对其脑转移瘤行CT灌注检查，可能为预测其原发性肺癌的突变状态提供重要信息。②与侵袭性活检或手术相比，脑CT灌注扫描非侵入性，且易操作。③与原发性肺癌的CT灌注成像相比，脑转移瘤的CT灌注成像不仅避免了呼吸运动的干扰，且对应用CT灌注成像评估肺癌基因突变的相关研究起到补充。

由于灌注部位不同，本研究与以往基于肺部原发病灶灌注的相关研究无直接对比。本研究基于脑转移瘤CT灌注成像参数预测肺腺癌EGFR突变状态的最高AUC为0.790，高于Han等［10］结合临床和CT特征预测EGFR突变状态的研究。本研究入组患者较少，临床特征差异不显著，虽然其中部分特征在既往研究中被证实能预测EGFR基因的突变状态［16］，但不足以结合CT灌注参数行联合预测。期待未来联合多种临床特征和CT灌注参数进一步研究使预测模型更加可靠。

综上所述，本研究从肺腺癌患者脑转移瘤的CT灌注图像中收集参数，利用灌注参数建立了肺腺癌EGFR突变状态的分类模型，结果显示，基于CT脑转移瘤的灌注成像参数分类模型可作为一种非侵入性的工具用于区分肺腺癌患者EGFR突变状态。本研究存在的局限性：①为回顾性研究，在收集数据过程中一些复杂的变量无法得到有效控制。如血管弹性良好患者对比剂注射流率为5 mL/s，而血管弹性较差的患者为保障安全调整为4 mL/s。此外，入組患者可能在脑转移之前接受了不同方案的针对原发性肺癌的治疗。②本研究是基于单中心的有限数量的样本，可能导致偏倚。③选择较大的脑转移瘤勾画ROI，这是因为粟粒样转移瘤或囊腔样转移瘤可能导致数据采集不可靠。

总之，基于脑转移瘤的CT灌注成像参数所构建的模型可作为一种非侵入性的方法对肺腺癌EGFR突变状态进行判断，未来的研究应以更大的样本量和更多的临床特征进行。

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