单倍体造血干细胞移植治疗儿童MLL-AF10融合基因阳性伴复杂核型急性髓系白血病1例报告并文献复习*

何爱凤 谢春红 李天寿 韦 敏 龙兴江 覃娇凤 刘 欣 谢祖林 黄锦雄

广西柳州市人民医院 1 血液内科 2 儿科 3 医学检验科 545006

在儿童急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia,AML) 中,MLL基因重排发生率文献报道不一,总体而言,MLL基因重排发生率15%～20%;在MLL基因重排阳性AML中,MLL-AF10占16%～19%。AML伴MLL基因重排在儿童、婴儿中更常见[1]。该类型疾病发病率低,且MLL基因重排的伙伴基因众多。为进一步认识儿童MLL-AF10融合基因阳性AML的临床特征,探讨单倍体造血干细胞移植的疗效及安全性,笔者回顾性分析采用“北京方案”治疗1例儿童MLL-AF10融合基因阳性伴复杂核型AML的临床诊疗情况,现予以报道并进行文献复习。

1 病例资料

患儿男,11岁8个月,因“反复腹痛1个月余”于2021年2月16日入院。血常规:白细胞2.66×109/L,血红蛋白78g/L,血小板207×109/L,外周血涂片:幼稚细胞占4%。骨髓形态学考虑AML-M5a骨髓象(原始、幼稚单核细胞占93.5%)。白血病细胞免疫分型:原始向单核延伸的分布区域可见异常细胞群体,约占有核细胞的86%,主要表达HLA-DR、CD4、CD15、CD33、CD38、CD56、CD64、CD123。CRLF2基因定量检测:CRLF2低表达82.53%。WT基因定量检测:WT1/ABL 10.029 7%。白血病融合基因筛查定性检测:MLL/AF10融合基因阳性。FISH检测:MLL分离探针阳性率71%。染色体:46XY,add(6)(p23),add(10)(p11.2),del(11)add(11)(p15)del(11)(q14),del(20)(q11)(20)。诊断:急性髓系白血病M5a型伴MLL/AF10融合基因阳性;复杂核型;预后不良。予1个疗程SCCCG-AML-2020方案(NAE-AE)诱导化疗(NAE-AE)化疗(IDA 10mg/m2,d1～3,Ara-C 75mg/m2,q12h,d1～6、d11～13,VP 16 100mg/m2,d4～6、d12～14),达到完全缓解。此后,按SCCG-AML-2020高危方案进行2个疗程巩固治疗(地西他滨20mg/m2,d1～5、阿糖胞苷2～2.5g/m2,q12h,d1～3、盐酸伊达比星10mg/m2,d4～5。地西他滨20mg/m2,d1～5、阿糖胞苷2～2.5g/m2,q12h,d1～3、盐酸伊达比星10mg/m2,d4～5),鞘内注射6次[按SCCCG-AML-2020方案(NAE-AE)治疗,详见文献]。2021年6月27日,骨髓形态学完全缓解,MLL重排、MLL/AF10融合基因阴性,微小残留病灶阴性,染色体正常核型。

2 移植方案

2.1 预处理方案 北京方案:Ara-C 4g/(m2·d),-10d,-9d;BU 0.8mg/(kg·6h),-8d,-7d,-6d;CTX 1.8g/(m2·d),-5d,-4d;Me-CCNU 250mg/m2, -3d;ATG 2.5mg/(kg·d),-5d,-4d,-3d,-2d[2]。

2.2 供者情况 患儿父亲,年龄49岁;HLA-A、B、C、DRB1、DQB1、DPB 112个位点的高分辨配型6位点相合,ABO血型主要不合(B+供O+)。

2.3 回输细胞数 回输骨髓细胞数:单个核细胞数4.26×108/kg,CD34+细胞数3.78×106/kg。回输外周血细胞数,单个核细胞数9.25×108/kg,CD34+细胞数3.58×106/kg。总回输细胞数:存活单个核细胞数13.51×108/kg,存活CD34+细胞数7.36×106/kg。

2.4 预防GHVD方案 环孢素A注射液3mg/(kg·d),-9d开始用药,持续静滴;吗替麦考酚酯0.5g,bid,d9开始使用直至+30d,+31d开始减量,+60d停药;甲氨蝶呤针剂15mg/(m2·d),+1d,10mg/(m2·d),+3d、+6d、+11d[2]。

3 结果

截至2023年1月31日,为移植后546d。+11d中性粒细胞重建,移植+12d,血小板重建。2021年10月4日(+63d),出现颜面痤疮样皮疹,伴躯干皮肤瘙痒,将他克莫司谷浓度调整至5～10μg/ml,他克莫司软膏外涂皮疹部位,症状缓解;+30d、+60d、+90d、+120d、+180d、+210d、+240d,骨髓形态学完全缓解,MRD阴性,MLL/AF10融合基因定性阴性。患儿已处于正常生活、学习状态。

4 讨论

混合系白血病(Mixed lineage leukemia,MLL)基因,也称为赖氨酸特异性甲基转移酶2A(Lysine-specific methyltransferase 2A,KMT2A)基因位于11号染色体长臂2区3带(11q23),MLL基因重排在该基因断裂点序列被伙伴基因所替代,形成融合基因,其转录的融合蛋白引起转录调控异常、诱导MLL下游目的基因如HOXA11、HOXA9、MEIS1等多个基因异常表达,或通过JAK/STAT信号通路影响造血细胞分化进程,导致发生白血病[3]。MLL基因重排[AML伴t(9;11)(p21.3;q23.3);MLLT3-KMT2A]因其独特的生物学特性在2016年WHO髓系肿瘤修订分类中,将AML伴t(9;11)(p21.3;q23.3);MLLT3-KMT2A作为独立亚型列出(有重现性遗传学异常的AML);2021年,ICC建议:骨髓原始细胞≥10%,伴t(9;11)(p21.3;q23.3)/MLLT3;或伴KMT2A其他类型重排[t(4;11)(q21.3;q23.3)/AFF1,t(6;11)(q27;q23.3)/AFDN,t(10;11)(p12.3;q23.3)/MLLT10,t(10;11)(q21.3;q23.3)/TET1,t(11;19)(q23.3;p13.1)/ELL,t(11;19)(q23.3;p13.3)/MLLT1],可诊断AML[4],降低了AML诊断标准,有利于开展临床试验,为临床诊疗工作提供了新理念。

MLL基因重排阳性AML是一类异质性疾病,迄今,11q23/MLL基因重排所涉及的伙伴基因已达94种,已发生135种MLL基因重排,不同伙伴基因构成的各亚型之间的生物学特性、临床表现存在较大异质性,其伙伴基因是影响患者预后的主要因素;文献报告:t(4;11)(q21;q23.3)/KMT2A-MLLT2,t(6;11)(q27;q23)/KMT2A-MLLT4, t(10;11)(p12;q23)/KMT2A-AF10、t(10;11)(p11.2;q23)/KMT2A-ABI1,常规化疗后有较高的缓解率,较易复发,预后不良;异基因造血干细胞移植治疗可改善患者预后[5]。

MLL-AF10融合基因阳性作为MLL重排基因阳性AML中一个亚型,其临床表现无特异性,男性多见,可表现为发热、器官浸润、出血等症状体征。王立娜等[6]报告:6例成人MLL-AF10融合基因阳性AML男性4例,初诊时,4例患者白细胞计数低于10×109/L,FAB分型5例为M5,原始细胞免疫表型表达CD33和HLA-DR,白血病细胞免疫分型可见髓系细胞、单核细胞系统及干细胞系列抗原表达,本例患者临床特点与文献报告一致。由于HLA匹配的造血干细胞供者来源缺乏,影响了异基因造血干细胞移植技术临床应用。郑凤美等[7]比较了高危AML患儿接受单倍体相合移植、同胞全相合移植的生存情况:3年总生存率:同胞全相合移植组为73.0%,单倍体相合移植组为74.6%(P=0.689);非复发死亡率分别为10.0%和10.6%(P=0.113),对于高危AML患儿,单倍体相合移植组治疗可获得与同胞全相合移植治疗相似的DFS和OS,同时发现,对于预后不良AML,单倍体移植具有很好的移植物抗白血病(Graft versus leukemia,GVL)效应。因此,根据预后危险因素来选择供体来源有助于改善儿童KMT2A重排AML的治疗结果。本例患儿采用“北京方案”进行儿童高危型AML单倍体造血干细胞移植,患儿获得快速造血重建,移植后1个月,经STR-PCR检测证实获得造血干细胞成功植入,未出现植入延迟或植入不良现象,未出现重度GVHD。移植之后1年6个月,疗效评估CR,患儿生存质量高。移植前疾病状态与移植疗效密切相关,也是预测预后最重要的预测指标。本例患儿确诊之后,经诱导化疗,获得CR,MRD阴性之后,采用北京方案进行单倍体移植,获得长期持续缓解,不良反应小。因此,MLL-AF10融合基因阳性AML在获得CR时,宜尽快进行异基因HSCT,对改善此类患者预后具有重要意义。

综上所述,儿童MLL-AF10AML是MLL基因重排AML中的一个亚型,化疗可获得完全缓解,在CR1期,采用“北京方案”进行单倍体造血干细胞移植可以获得长期持续缓解,不良反应小。在缺乏HLA全相合或无关供者时,采用“北京方案”进行单倍体造血干细胞移植是治疗儿童预后不良AML的一种安全、有效的方法,但结果尚需大样本、多中心、前瞻性临床研究进一步验证。