极晚发性家族性自身免疫性重症肌无力2例*

穆春梅 况时祥 李 艳,3 郭 青 赵芝兰 贵州中医药大学,贵州省贵阳市 55000; 贵州中医药大学第二附属医院; 3 澳门科技大学中医药质量研究国家重点实验室/澳门医药卫生应用研究院

重症肌无力(Myasthenia gravis,MG)为一种散发性自身免疫性疾病,是主要由抗AChR抗体介导的神经肌肉突触传递障碍,导致全身肌肉无力和疲劳的一种罕见疾病。家族性自身免疫性重症肌无力(Familial Autoimmune Myasthenia Gravis,FAMG)是MG的一种特殊类型,在三代祖先和两代后代的血亲中,至少有两名自身免疫性MG患者的家系被称为FAMG[1]。FAMG病例并不常见,占所有MG患者的不到5%,近几十年,其发病率不断增加,说明遗传因素在重症肌无力的发病中逐渐被研究者们所认识。由于早发性MG和晚发性MG之间的界限尚不明确,维森特等人将MG分为3个年龄亚组:早发性重症肌无力 (Early-onset myasthenia gravis,EOMG)(发病年龄<50岁)、晚发性重症肌无力 (Late-onset myasthenia gravis,LOMG)(发病年龄≥50岁和<65岁)和极晚发性重症肌无力(Very late-onset myasthenia gravis,VLOMG) (发病年龄≥65岁)[2-3],本文仍然沿用该年龄分组标准,即两个病例年龄均为65岁以上发病,故为极晚发性家族性自身免疫性重症肌无力。通常家族性自身免疫性重症肌无力病例具有类似的临床症状和血清抗体阳性,所选择2例患者临床表现具有较大的异质性,且其中一人因胸腺增生行胸腺摘除术,可能与基因突变相关。

1 病例资料

1.1 病例1 患者女,79岁,于2017年10月因“反复左眼睑下垂伴复视10+年,抬颈困难”入院,经神经系统检查,左侧眼肌、颈肌、四肢疲劳试验(+),新斯的明试验(+),QMGs评分14分,QOL评分3分,肌电图示:双面神经、右副神经低频重复电刺激试验阳性,血清抗体:抗AChR抗体:7.363nmol/L(放射免疫法,参考值:0.25～0.40nmol/L),抗MuSK、抗Titin、抗VGCC抗体均阴性。胸部CT示胸腺增生,后续行胸腺摘除术。患者以上病史特点,可明确诊断MG,患者既往“高血压、胸腺摘除术、原发性甲状腺功能减退症”病史。予甲泼尼龙琥珀酸钠(120mg)抑制免疫治疗后序贯减量至40mg改口服,1周后患者病情好转出院,之后长期口服小剂量序贯维持;同时加予免疫抑制剂他克莫司1mg Bid联合免疫抑制治疗,同时于补钙、补钾、护胃治疗后症状得到明显改善,目前美国重症肌无力基金协会干预后状态(MGFA-PIS)为:改善。

1.2 病例2 患者女,83 岁,系病例1姐姐,主因2022年7月因“四肢无力”入院,以双上肢近端为甚,拧毛巾费力,行走困难,呈晨轻暮重,休息后缓解,劳累后加重,后患者就诊于外院,行头颅CT示“多发腔隙性脑梗死”,经治疗后症状持续存在,未见缓解,于我科就诊。经神经系统检查、双上肢疲劳试验(+),辅助检查:新斯的明试验(+)、血清抗体:抗AChR抗体IgG 9.26nmol/L, 抗Titin抗体IgG阳性(1.98),抗MuSK、抗VGCC抗体均阴性。胸部CT未见异常。经上述检查后明确诊断MG,患者既往“2型糖尿病、高血压、冠心病、原发性甲状腺功能减退症、症状性癫痫”病史,予溴吡斯的明(180mg/d)对症治疗,予甲泼尼龙琥珀酸钠120mg抑制免疫,后序贯减量至40mg时改口服,半个月后患者因病情好转出院,后于门诊规律随诊,逐渐减量甲泼尼龙至8mg长期维持。目前美国重症肌无力基金协会干预后状态(MGFA-PIS)为:改善。

2 讨论

2.1 概述 FAMG是MG中一种特殊类型,在临床中并不常见,所有MG患者中占比不到5%,发病年龄多为早发型,极晚发型在临床中较为罕见[4]。血清抗体对MG的确诊有重要的参考价值,直接参与MG的发病机制,大多数MG患者,无论是早发还是晚发,都有乙酰胆碱受体的循环抗体,而在其余的MG患者中,致病性自身抗体针对肌肉特异性酪氨酸激酶(MuSK)或低密度脂蛋白受体相关蛋白4(LRP4),但是仅存在三个靶标并不意味着只有三个表位和三种自身抗体独特型,它们可能只是在并发胸腺瘤患者中高患病率的疾病标志物[2],家族性重症肌无力的临床特征与散发型类似,常并存其他自身免疫性疾病(AD),在一项北美1 032例MG患者的回顾性研究中,58名(5.6%)报告了MG的家族史,说明遗传因素在MG的发病中占据重要作用,并逐渐被更多的学者们关注到。本文同一家系两姐妹均极晚发病,且抗体均为阳性,并存AD,说明MG在家族中发病并不是一个偶然的现象,遗传因素可能起决定作用。

2.2 伴随疾病 在伴随疾病方面,有研究表示,胸腺瘤或胸腺增生多存在于年轻患者中,60岁或以上的患者多不存在胸腺异常,但是会产生其他的抗体,如抗Titin抗体[5],这与本文报道一致,但是对于这种抗体如何影响MG的发病还有待进一步的研究。此外,26.6%的患者和28.4%的家庭成员的历史存在自身免疫疾病。Tamer 等报道了75例MG18名患者(24%)被确诊为AD共存。这些AD包括自身免疫性甲状腺病(AITD)(16%),类风湿关节炎(RA)(4%),系统性红斑狼疮(SLE)(2.6%)和Lambert-Eaton肌无力综合征(1.3%)等[1,6]。其中,最常见的是AITD,并存疾病可使MG患者病情恶化,对治疗反应差,使疾病管理复杂化。若临床医生忽略共病情况,未及早发现和干预,可能加重临床负担。

2.3 MG的遗传性 与大多数自身免疫性疾病一样,MG还具有复杂的遗传性,近年来,国内外对MG的遗传基因进行了大量研究,其基因缺陷涉及多个方面,包括 HLA-Ⅱ类分子的基因多态性、编码乙酰胆碱受体 (AChR)各种肽链的基因、编码与乙酰胆碱(ACh)释放有关的蛋白的基因或编码乙酰胆碱酯酶活性的基因等[7],目前HLA 作为人体免疫系统的重要遗传基因组,其与MG的关联已在不同人群中被描述,因此,极晚发性家族性MG的发生也极可能与某些HLA(人类白细胞抗原)等位基因有关。在MG与发病年龄研究了解到,我国北方汉族MG患者队列中描述HLA DR B1*07等位基因在晚发性MG患者中的频率增加,在尼斯研究中描述了晚发性MG与HLA-DRB1*04等位基因的关联,挪威研究中描述了HLA-DRB1*15与晚发性MG有关,意大利相关研究描述了HLA-DQB1*05∶02和DRB1*16等位基因与VLOMG的关联,日本队列中,迟发型MG(≥50岁)患者的HLA-DR15明显高于早发性MG[2,8]。通过以上的信息了解到,虽然这些等位基因如何影响晚发性MG发病的机制尚待阐明且与之发病关系最密切的基因尚无定论。但可以明确的是,MG的遗传基因可能因发病年龄不同而存在差异。此外,对于具有FAMG患者,还需重点鉴别另一神经肌肉接头传递障碍的遗传性疾病—先天性重症肌无力,FAMG与先天性肌无力综合征(Congenital myasthenic syndrome,CMS)不同,CMS是一种非常罕见的遗传性疾病,通常原因为乙酰胆碱受体的缺陷,影响神经肌肉接头,导致不同严重程度的眼部、延髓和四肢肌肉无力,常出现在新生儿或儿童早期。其诊断基于临床体征和症状、血清抗体阴性、复合肌肉动作电位(CMAP)下降的异常重复神经刺激测试[6,8]。但是它也可能出现在成年时期,因此,这与自身免疫性重症肌无力的鉴别变得很困难,并且其临床表现多与自身免疫性重症肌无力相似,因此,临床上极易误诊,但是该病对免疫抑制治疗无反应。所以,这也提示对CMS的识别与血清阴性FAMG的区分对于优化治疗和预防不必要的免疫抑制和手术都至关重要,并且当临床症状不典型,却具有家系特点的病例,及时的基因panel的检测对于鉴别该两者也具有重要意义,但是很遗憾,本文2例患者并未完善相关基因检测,因此不了解其具体的致病基因。

2.4 治疗与预后 MG是一种高度可治疗的疾病,目前可通过皮质类固醇、硫唑嘌呤和霉酚酸酯等长期免疫抑制药物、静脉注射免疫球蛋白(IVIg)和血浆置换等免疫调节进行高度治疗[2,6]。并且胸腺切除术也被证明可以改善临床结果,药物缓解是常见的,目前预后良好,但是由于老年患者多存在糖尿病、骨质疏松、白内障等疾病,使用其他疾病药物也会对神经肌肉接头产生影响,且发病较晚的MG患者在发病时可能会出现危及生命的事件,因此,对于极晚发性MG应进行个性化治疗。根据自身抗体模式、发病年龄、胸腺病理学和肌无力程度为基础。治疗包括症状和免疫抑制药物、支持措施,甚至胸腺切除术[1,9],尽管在晚发型重症肌无力患者中,胸腺切除术的临床价值仍有待研究证实。如果诊断和治疗得当,他们会在较少的免疫抑制剂的情况下取得良好的结果。本文中,2例患者首发症状不同,可能是由于高龄,抗体阳性、胸腺异常和合并自身免疫性疾病的差异,但是2例患者因为诊疗得当,所以预后良好,这也警示在临床中,遇到类似患者需高度重视进一步相关检查,鉴别此类疾病,要多询问家族史,多丰富自身的临床知识,并且对待此类疾病的治疗,要精准用药用量,谨慎制定治疗方案,以免忽视潜在风险,从而错过最佳诊疗时间,影响预后。

总之,FAMG虽然在临床中并不常见,但是一种高度可治疗的疾病,有许多有效的治疗方法,但由于肌无力的波动性以及体征和症状与其他神经肌肉疾病的重叠,极易误诊,所以需要及时与其他相关疾病鉴别和治疗,再者因老年患者多并存其他疾病,所以询问病史也是至关重要,是及时且有效诊疗的重要环节,也是改善患者症状及提高其生活质量的关键所在。