HAIC在不可切除肝癌合并高流量肝动脉门静脉瘘的短期疗效及安全性

陈彦晖，张玉冰，尹韵清，沈新颖

暨南大学第二临床医学院/深圳市人民医院 介入放射科，广东 深圳 518020

原发性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）作为常见恶性肿瘤之一[1]，其肝动脉门静脉瘘（arterioportal shunt，APS）的发生率高达28.8%～63.2%[2]，高流量的APS可导致严重的并发症，如食管静脉曲张、腹水和肝性脑病等。Shyr等[3]观察HCC合并APS患者的平均生存时间为2.7个月，明显低于无APS患者的5.1个月。对于HCC合并APS的治疗，常规经导管动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）操作要求高且难以实现同质化，术中还存在误栓可能。近年来，由日本学者率先提出以顺铂为基础的肝动脉灌注化疗（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）逐渐受到关注[4]，但相关研究中，与靶向药物对比均未达到延长患者生存期的理想终点[5]。而经过临床应用与发展，以奥沙利铂为基础的FOLFOX方案，已成为我国HAIC的主流化疗方案，有研究显示，与单药索拉非尼相比FOLFOX-HAIC可显著提高晚期HCC患者的总生存率[6]。而HAIC作为不可切除肝癌的主要治疗手段之一，其缩瘤作用优于TACE，临床上常伴随着APS的改善及关闭。同时HAIC操作相对简便且易于规范，可以避免异位栓塞的发生。目前对于二者的治疗选择尚无统一意见。为了评估HAIC治疗不可切除HCC伴高流量APS的短期疗效及安全性，本研究对本科室病例进行了回顾性研究。

1 资料和方法

1.1 一般资料

回顾性分析深圳市人民医院自2020 年6 月至2023年1月诊断为HCC合并高流量APS患者的病例资料，所收集病例资料均获得患者书面知情同意。按照不同治疗方式，纳入HAIC组和TACE组患者各30例。本研究得到深圳市人民医院伦理委员会批准（批号：LL-KY-2023033-02）。

1.2 诊断标准

HCC的诊断基于2022 CSCO肝癌诊疗指南[7]。APS分型：通过观察数字减影血管造影（DSA）或增强CT，根据瘘口的位置将APS分为中央型和周围型、混合型[8]。APS分级参考Wu等[9]的建议，按照瘘口分流量的大小、显影时间将严重程度分为4级：0级，无分流或限制分流，小于门静脉亚段；1级，分流反流进入节段性门静脉；2级，分流反流至同侧门静脉主干；3级，分流反流至对侧门静脉主干或不同的肝叶。2～3级APS为高流量APS[10]。

1.3 病例纳入和排除标准

纳入标准：（1）中国肝癌分期系统（CNLC）Ⅱb期、Ⅲa期和Ⅲb期患者，以及无法进行外科手术的Ⅰb期和Ⅱa期患者；（2）肝癌切除术后复发的患者；（3）肝功能分级为Child-Pugh A级或B级；（4）体能评分（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）标准得分为0～1分；（5）CT增强扫描及肝动脉造影能够观察到的高流量APS（2～3级）。排除标准：（1）肝功能评分（Child-Pugh C级）或如严重的肾、心肺功能障碍的患者；（2）癌栓完全堵塞门静脉主干且侧支血管少；（3）体能状态较差的患者（ECOG＞2）；（4）APS为低流量者（0～1级）。

1.4 治疗方法

1.4.1 HAIC 患者经皮穿刺股动脉置管，必要时加做其他动脉造影，以全面了解肿瘤的供血动脉情况，超选择性地将导管置入肿瘤主要供血动脉。导管放置到位后，以肝素液（10 000 U肝素溶于100 mL 0.9%氯化钠溶液稀释）5～10 mL团注冲管防止堵塞。用无菌医用纱布覆盖导管外露部分，用透明敷贴固定在周边皮肤上。随后，患者卧床接受奥沙利铂85 mg/m2动脉滴注2 h，亚叶酸钙400 mg/m2动脉滴注1～2 h，5-氟尿嘧啶400 mg/m2动脉团注后再以2 400 mg/m2持续动脉灌注46 h的化疗药物动脉灌注方案，每3周重复进行[11]。严格按照化疗方案的剂量和时间注入化疗药物。其中1例患者治疗过程见图1。

图1 患者女性，58岁，合并乙肝、肝硬化10余年，腹胀1个月

1.4.2 TACE DSA引导下行腹腔干造影，必要时行锥形术CT（CBCT）明确肿瘤供血动脉及APS的性质，根据瘘口情况治疗分为瘘口栓塞与肿瘤栓塞两步，对于有明确瘘口的中央型瘘，越过APS先行肿瘤栓塞，再通过APS分级选择合适的栓塞剂进行瘘口栓塞，在不阻塞动脉主干的情况下可选择弹簧圈、明胶海绵等栓塞剂进行栓塞；若为广泛、混合型APS或瘘口供血动脉不明确者，选择合适空白或载药微球（门静脉于1.5～3.0 s显影者用350～510 μm的颗粒；门静脉于0.5～1.5 s显影用750～1 000 μm的颗粒）进行栓塞，根据肝功能及瘘口栓塞情况决定栓塞终点。

1.5 随访方法

所有患者随访截止至2023年8月30日，HAIC疗每3周重复1次治疗，同期评估APS疗效；TACE组术后4周复查1次增强CT或DSA，末次术后2个月起每隔3个月复查。APS改善的患者初次术后6个月评估APS有无复发或新发。影像学图像的诊断是基于两名有资质的介入放射科医师的共识。在每次治疗期间检查血常规、肝功能检查和血清甲胎蛋白（AFP）水平等，统计对比两组患者的无进展生存期（PFS）。

1.6 疗效和安全性的评价标准

APS疗效评价：根据复查的DSA图像评价APS的改善，显示APS分级降低1个等级视为有效；治疗后瘘口无改善或进展则为无效。肿瘤疗效的评价：根据影像学表现对肝内原发肿瘤病灶及门静脉癌栓进行疗效评估，通过测量靶病变的最长直径缩小＞20%定义为肿瘤或癌栓缩小，同时采用改良实体瘤评价标准（mRECIST）评价肿瘤活性[12]，客观缓解率（ORR）定义为完全缓解率（CR）加部分缓解率（PR）（持续4周以上）。治疗安全性评价：根据国家癌症研究所不良事件通用术语标准（5.0版）判定。

1.7 统计学分析

采用IBM SPSS 25.0 软件进行分析。计量资料如果符合正态分布，组间比较采用t检验；否则，采用采用Mann-WhitneyU检验；计数资料以率和频数表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法检验，无进展生存期采用Kaplan-Meier法计算，并采用Log-rank检验进行比较。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的基线资料

表1总结了两组患者的基线资料，两组在年龄、性别、病因及CNLC分期等差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表1 两组患者的基线资料

2.2 两组患者治疗后的随访及PFS对比

HAIC组的中位随访期为11.4个月（95%CI10.9-16.7个月），TACE组为8.7个月（95%CI7.9-11.5个月）。随访结束时，HAIC组的中位PFS为9.5个月（95%CI7.2-11.8个月），TACE组为5.4个月（95%CI3.9-6.9个月），差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.3 两组治疗的有效性观察

两组患者术后疗效见表2，主要结果为：HAIC组APS有效率显著高于TACE组（P＜0.05），且根据APS分级进行分层χ2分析，APS 3 级的APS有效率HAIC组明显高于TACE组（OR=23.400，95%CI1.087-10.527，P=0.004）。所有患者中，48例伴门静脉癌栓的患者有31 例门静脉癌栓病灶范围较前缩小，其中27例为APS治疗有效（87.1%），而癌栓无缩小或进展的17例患者中，仅6例APS有效（35.2%），差异有统计学意义（P＜0.05）。癌栓缩小者中（HAIC组和TACE组；21 例vs10 例），APS有效率的差异有统计学意义（P＜0.05）。HAIC组的癌栓缩小者的APS有效率明显高于无缩小者（100.0%vs25.0%，χ2=0.067，P=0.002）。此外，HAIC组的肿瘤缩小率较TACE组增高（P＜0.05），且HAIC组内肿瘤缩小患者的APS有效率显著高于无缩小患者（72.0%vs63.6%，χ2=4.852，P＜0.05）。HAIC与TACE达到APS有效需进行治疗的中位次数为（3次vs1次）。术后6个月HAIC组有1例APS复发，而TACE组共有5例复发以及2例新发APS，但均为2级以下的瘘口。HAIC组肿瘤客观缓解率（ORR）显著高于TACE组（76.7%vs46.7%，P=0.017）。

表2 两组患者术后疗效比较[例（%）]

2.4 不良反应观察

HAIC组患者骨髓抑制发生率（30%vs6.7%，P=0.042）显著高于TACE组，主要表现为血小板减少。而肝功能损伤患者TACE组更多（53.3%vs26.7%，P=0.035），表现为谷丙转氨酶及碱性磷酸酶的升高。不过，所有不良事件均为Ⅰ～Ⅱ级，且都在对症治疗一周内得到完全缓解。所有患者在术后并未发生其他严重的不良事件。两组患者治疗后不良反应见表3。

表3 两组患者治疗后不良反应比较（例）

3 讨论

HCC合并APS常规治疗方法为介入栓塞治疗[13]。目前，可供选择的栓塞剂较多，如碘油、明胶海绵颗粒、弹簧钢圈和聚乙烯醇（PVA）颗粒等[14-15]。然而，各个研究获得的结论却不尽相同，原因可能是不同医师TACE操作存在较大的异质性，且治疗方案难以标准化，导致疗效的差异。此外，患者TACE术后肝功能损伤、栓塞后综合征的发生率较高[16]。而近来FOLFOX方案使得HAIC的治疗效果得以提升，临床上可观察到良好的缩瘤作用同时伴随着APS瘘口的改善，且其具备操作相对简单、易普及及疗效差异性小等优点。

考虑到合并低流量APS的患者一般无明显临床表现，常规TACE后瘘口常消失，故本实验纳入均为高流量APS患者，其主要病因为肿瘤直接侵犯门静脉或门脉癌栓所致[9]。因此本研究主要聚焦于肿瘤及癌栓体积缩小的情况及分流道的改善情况。本研究结果显示：两组APS有效率差异有统计学意义，尤其对于3 级的瘘，HAIC组的疗效更加明显。此外，HAIC组的肿瘤及癌栓缩小率更高，表明HAIC组的缩瘤作用优于TACE组。Li等[17]的研究也表明，HAIC治疗因缩瘤作用的优势常被作为转化治疗。本研究显示在肿瘤及癌栓缩小的患者中APS有效率更高（与未缩小的患者相比较），其主要反应在HAIC组中，但在TACE组则无明显差异。我们认为，由于TACE是通过直接栓塞瘘口发挥作用，而HAIC则是缩小瘘口处病灶或癌栓，进而关闭瘘口，因此HAIC组疗效明显。另外，HAIC组需进行多次治疗才能达到APS有效，而TACE组则多在首次栓塞后即可达到，此现象可间接证明上述观点。此外，TACE组瘘口再发、新发的患者较多，Shimose等[18]发现TACE术后常常可见新发的APS，可能为栓塞治疗所致的缺氧微环境会诱导缺氧诱导因子的上调，使瘘口沟通支再次开放甚至肿瘤复发，而HAIC则无此现象。本研究中HAIC组唯一一例新发瘘口考虑与后期联合消融治疗穿刺有关，且仅为1级瘘口。需要注意的是，靶向药物通过抑制RAF以及VEGF受体通路，以达到抑制肿瘤细胞增生和肿瘤血管生成[19]，推测其在关闭瘘口的作用上与HAIC有较好的协同作用。本研究中两组在靶向药物使用率上无统计学差异，可排除其干扰。

除了关注肿瘤最大直径的变化外，本研究还用m-RECIST标准评估了肿瘤活性改变，并对比了两组患者的PFS，结果表明HAIC组患者的ORR更高、PFS更长，考虑到HAIC组共有16例患者在瘘口降为1 或0 级转为联合TACE或消融治疗肿瘤、4 例患者转化手术切除，我们认为部分患者的综合治疗可提高HAIC组的ORR，并延长PFS。Li等[20]的生存分析表示TACE-HAIC 联合治疗在提高不可切除肝癌的ORR及延长PFS方面均优于c-TACE，可能是因为栓塞可以降低FOLFOX相关耐药的风险[21]。此外，由于部分TACE组患者的瘘口复杂导致栓塞困难，考虑到栓塞相关的风险，术中对肿瘤的栓塞程度可能更为保守，这会对TACE组的ORR和PFS产生一定影响。

安全性方面，HAIC组血小板减少的患者虽多，但并无严重并发症，可能与肝脏首过效应造成化疗药物全身分布剂量减少相关；2例轻度骨髓抑制患者给予对症处理后缓解。而TACE组肝功能损伤风险高，这可能是因正常肝组织的异位栓塞引起。Li等[20]认为对于不可切除的肝癌，HAIC联合TACE的治疗方案与单纯TACE治疗在3级和（或）4级不良反应发生率差异无统计学意义。因此，面对病情复杂、并发APS的HCC患者，采用基于HAIC的综合治疗有更好的效果及安全性。

需要指出的是，单纯的HAIC治疗肿瘤效果有限，而在缩瘤及关闭瘘口后可为手术切除或进一步联合精细化TACE及消融等方式创造条件，以争取获得更好的疗效。HAIC治疗因需多次进行以达治疗目的，可考虑桡动脉入路、动脉化疗泵植入等改进方法。此外，HAIC治疗属于局部治疗，对于肿瘤综合治疗而言尚需联合靶向及免疫等全身诊疗措施。本研究存在以下局限性：首先，在回顾性纳入及排除临床病例过程中不可避免地存在选择性偏倚及混杂因素。其次，本研究样本量少、随访时间较短，无法进行亚组分析及分层研究，也未进行生存预后相关影响因素分析。本研究结果尚需大样本量的随机对照实验证实，以获得更多高级别的证据支持。