佐剂重组带状疱疹疫苗用于50岁以上人群的快速卫生技术评估

华敏凡，宋沧桑，*，李兴德，，王国徽，陆维，毛盼盼（.大理大学药学院，云南 大理 67000；.昆明市第一人民医院药学部，昆明 650000）

带状疱疹（herpes zoster，HZ）由水痘带状疱疹病毒（varicella zoster virus，VZV）在作为水痘初次感染后的再活化引起的疾病[1]。在儿童和青少年中，带状疱疹是罕见的，成年人中，高龄、其他感染（如获得性免疫缺陷综合征或COVID-19）和免疫抑制是最常见的风险因素[2]。约三分之一的人在一生中会患带状疱疹，带状疱疹最常见的并发症是带状疱疹后神经痛（postherpetic neuralgia，PHN）、带状疱疹眼（herpes zoster ophthalmicus，HZO）[3]。Zhang等[4]估算了我国带状疱疹的疾病负担，结果显示，我国带状疱疹发病率为4.28/1000人年，且随着年龄的增加而增加，尤其是≥60岁的人群，发病率为11.69/1000人年，而且PHN、带状疱疹复发率分别为12.6%和9.7%。

接种抗带状疱疹疫苗是最有效的预防干预措施，可显著降低带状疱疹患病率。Shingrix是重组带状疱疹疫苗（recombinant zoster vaccine，RZV），其含有水痘带状疱疹病毒糖蛋白E抗原和AS01B佐剂系统。2018年，RZV在欧盟、美国、日本、加拿大和澳大利亚还获批用于预防≥50岁成人带状疱疹，在欧盟和澳大利亚还获批用于预防PHN[5]。RZV于2020年6月在中国获得许可，但RZV在国内的接种情况不容乐观，主要问题包括对带状疱疹及其并发症的认识不足、疫苗知晓度低、接种意愿低、政策法规缺乏或落实不足、宣传力度低、接种服务可及性差、疫苗单一等问题[6]。除此之外，尚未开展RZV在中国上市后的评价研究。在此背景下，需要更多依据指导其临床实践，快速卫生技术评估（rapid health technology assessment，rHTA）是一种利用循证医学、卫生经济学等多种学科理论，全面系统地评价卫生技术的有效性、安全性、经济性和社会性等的方法。rHTA采用简化HTA流程，可快速整合和收集信息，已被应用于社会科学和实践中[7-8]。本研究采用rHTA方法，对RZV疫苗用于50岁以上人群的有效性、安全性和经济性进行分析，对RZV在中国的临床使用的获益与风险进行初步评估，旨在为决策者提供全面的循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准

1.1.1 纳入标准 ① 研究对象：50岁以上人群。② 干预措施：注射RZV，剂量不限。③ 对照组：注射带状疱疹减毒活疫苗（ZVL）、安慰剂、未接种疫苗。④ 结局指标：主要有效性指标包括疫苗有效性、疫苗效力、疫苗预防PHN的效率、疫苗预防HZO的有效性；主要安全性指标包括注射部位不良事件、全身不良事件。⑤ 研究类型：HTA报告、系统评价/meta分析、经济学研究。

1.1.2 排除标准 ① 干预措施或对照措施混杂；② 重复发表或研究类型不符的文献；③ 无法获取全文的文献等。

1.2 检索策略

计算机检索数据库PubMed、Embase、Cochrane Library、中国知网、万方和维普及卫生技术评估（health technology assessment，HTA）相关网站。英文数据库的检索词为（“herpes zoster vaccine” OR “zoster vaccine”）AND（“meta-analysis” OR “systematic review” OR “cost” OR “economic”）。

中文数据库的检索词为“带状疱疹疫苗” AND（“系统评价” OR “meta分析” OR “荟萃分析” OR “成本” OR “经济” OR “费用”）；HTA机构官方网站以“herpes zoster vaccine”为关键词进行检索，以“RZV”或“recombinant herpes zoster vaccine”等进行筛选。检索时间均为数据库建库至2023年5月，检索文献的语种限定为中文和英文。

1.3 文献筛选与数据提取

采用EndNote软件对文献进行筛选，再由两名研究者独立按照纳入标准与排除标准筛选文献，交叉核对。通过阅读标题和摘要进行初筛，在排除明显不相关的文献后，阅读全文并最终判断是否纳入。如遇分歧，则通过讨论或咨询第三方讨论解决。提取内容包括作者、发表年限、纳入研究个数、纳入研究类型、患者例数、干预措施、结局指标（SR/meta分析）；所在国家、研究方法、研究视角、模型、干预措施和对照措施（经济学研究）。

1.4 质量评价

采用系统性评价方法学质量评估表（a measurement tool to assess systematic reviews 2，AMSTAR-2）评价SR/meta分析的质量[9]；对于经济学研究，采用卫生经济学评价报告标准共识（consolidated health economic evaluation reporting standards，CHEERS）评价[10]。

1.5 证据的合成与分析

应用rHTA的方法，将所有纳入的SR/meta分析和经济学研究，根据纳入研究的基本特征和结论，采用描述性分析方法，对资料进行合成、分析与讨论，并对结果进行谨慎解释与推测。

2 结果

2.1 文献检索结果

通过检索数据库，共获得相关文献1089篇，根据纳入及排除标准，经过剔重、初筛、复筛后，最终纳入4篇 SR/meta分析，9篇药物经济学研究，无相关HTA报告。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图Fig 1 Flow chart of literature screening

2.2 纳入文献的基本特征与质量评价

本研究纳入4篇SR/meta分析[11-14]，发表时间为2018—2022年，均为高质量文献。共纳入9篇药物经济学研究，发表年限为2018—2023年，文献质量良好。纳入研究的基本特征和质量评价结果见表1、2。

表1 纳入研究基本特征Tab 1 Baseline information of included studies

表2 纳入药物经济学研究的基本特征Tab 2 Baseline information of included pharmacoeconomic studies

2.3 有效性评价

2.3.1 疫苗有效性 2篇[11，13]SR/meta分析报告了RZV对50岁以上人群疫苗有效性。Xia等[11]对接种RZV和ZVL进行了比较，结果显示在年龄≥60岁的免疫活性受试者中，RZV疫苗有效性优于ZVL [RR＝49%，95%CI：21%～67%，P＜0.05]。Mbinta等[13]对接种RZV和未接种疫苗进行了比较，结果显示在50岁及以上成人中，RZV的有效性为79.2%，优于未接种疫苗者[95%CI：57.6～89.7，P＜0.01]。

2.3.2 疫苗效力 2篇[12，14]SR/meta分析报告了RZV对50岁以上人群疫苗效力。McGirr等[14]对RZV和ZVL进行了比较，结果显示RZV的疗效显著高于ZVL：在≥60岁的成人中[VERZV＝0.92，95%CI：0.88～0.94，P＜0.05]；在≥70岁成人中[VERZV＝0.91，95%CI：0.87～0.94，P＜0.05]。Tricco等[12]对RZV和ZVL、安慰剂进行了比较，结果显示RZV免疫效果明显优于ZVL [VERZV＝85%，95%CI：31%～98%，P＜0.05]和安慰剂[VERZV＝94%，95%CI：79%～ 98%，P＜0.05]。

2.3.4 疫苗预防PHN的效率 3篇[11-13]SR/meta分析报告了RZV对50岁以上人群预防PHN的效率。Xia等[11]对接种RZV和未接种疫苗进行了比较，结果显示在免疫功能正常的受试者中，RZV预防PHN有一定的效率[IRR＝77%，95%CI：34%～92%，P＜0.05]。Tricco等[12]对RZV和安慰剂进行了比较，结果显示RZV预防PHN有一定的效率[RR＝87%，95%CI：65%～96%，P＜0.05]。Mbinta等[13]研究结果显示RZV预防PHN有一定的效率[HR＝76.0%，95%CI：68.4%～81.8%，P＜0.05]。

2.3.5 疫苗预防HZO的有效性 2篇[12-13]SR/meta分析报告了RZV对50岁以上人群预防HZO的效率。Tricco等[12]在13 900例患者中的研究结果显示，RZV统计学上优于安慰剂 [RR＝88%，95%CI：16%～100%，P＜0.05]。Mbinta等[13]研究结果显示RZV预防HZO有一定的效率 [HR＝66.7%，95%CI：60.7%～72.0%，P＜0.05]。

2.4 安全性评价

2.4.1 注射部位不良事件 3篇[11-12，14]SR/meta分析RZV与ZVL或安慰剂对患者发生注射部位不良事件的影响。Xia等[11]研究显示，与安慰剂组相比，接种RZV注射部位有更高的发红率[RR＝30.09，95%CI：23.95～37.81，P＝0.56]、肿胀[RR＝24.89，95%CI：19.25～32.17，P＝0.31]和疼痛[RR＝7.79，95%CI：6.66～9.11，P＝0.05]。McGirr等[14]对RZV和ZVL进行了比较，RZV注射部位反应发生率略高于ZVL。Tricco等[12]对RZV和ZVL、安慰剂进行了比较，与ZVL相比，RZV注射部位有更多的不良事件[RR＝1.79，95%CI：1.05～2.34，P＞0.05]；与安慰剂相比，RZV注射部位有更多的不良事件[RR＝5.63，95%CI：3.57～7.29，P＞0.05]，但差异不具有统计学意义。

2.4.2 全身不良事件 2篇[11-12]SR/meta分析RZV与ZVL或安慰剂对患者发生全身不良事件的影响。Xia等[11]研究显示，RZV具有更高的全身不良事件，疲乏[RR：2.26，95%CI：1.88～2.73，P＝0.94]、肌痛[RR：4.01，95%CI：3.11～5.17，P＝0.40]、头痛[RR：2.43，95%CI：2.26～2.61，P＝0.45]和胃肠道症状[RR：1.29，95%CI：1.13～1.47，P＝0.70]，此外，RZV与安慰剂相比，具有严重不良事件[RR：0.97，95%CI：0.92～1.03，P＝0.68]或死亡[RR：0.93，95%CI：0.85～1.03，P＝0.89]。Tricco等[12]研究显示，RZV的不良事件少于安慰剂[RR：2.28，95%CI：1.45～3.65，P＜0.05]。

2.5 经济性评价

日本2022年的一项成本效益研究，从支付者、社会的角度进行了RZV与未接种疫苗的成本效益分析[16]。结果显示，与未接种疫苗相比，RZV估计预防每百万65岁人群中71 423例带状疱疹病例和15 858例PHN病例。从付款人的角度来看，增量成本效果比（ICER）为4205 515日元认为具有成本效益，对疫苗效力减弱、带状疱疹患者发生PHN的比例和带状疱疹发病率的假设最为敏感。从社会角度来看，ICER为3854 192日元（仅因遭受带状疱疹而导致的生产力损失）和4622 212日元（遭受带状疱疹而导致的生产力损失和接种疫苗所需时间）认为具有成本效益。总体而言，在65岁的日本成年人中，接种RZV比未接种疫苗具有成本效益。

美国7项研究[17-23]对RZV进行了药物经济学研究。Meredith等[24]对美国的7项药物经济学研究进行了系统评价，评估带状疱疹疫苗在美国的成本效益，研究结果表明与未接种疫苗和ZVL相比，RZV具有成本效益。

我国2023年进行了一项RZV在50岁以上成人中的药物经济学研究。Jiang等[15]从社会角度测算RZV与未接种疫苗的成本效果分析。RZV比不接种疫苗的费用高出27.8亿美元，额外增加了65 008个质量调整生命年（QALY），并可避免1 893 530例带状疱疹病例、295 761例PHW病例、51 734例其他并发症和229例带状疱疹相关死亡。RZV的ICER在34 465.5～51 002.7美元变化。在概率敏感性分析中，RZV具有成本效益的概率在50～59岁、60～69岁、70～79岁和≥80岁的人群中分别为43.95%、59.32%、45.27%和39.50%，其中人均国内生产总值的三倍（37 654.5英镑/QALY）作为支付意愿阈值。结果显示RZV在60～69岁的人群中最有可能具有成本效益。疫苗成本的轻微下降将导致RZV在所有年龄≥50岁的人群中具有成本效益。

3 讨论

本研究共纳入4篇SR/meta分析，9篇药物经济学研究，文献质量良好。在有效性和安全性方面，RZV与ZVL或安慰剂相比，RZV的疫苗有效性、疫苗的效力、预防PHN的效率、预防HZO的有效性较好，差异具有统计学意义；但是RZV具有更高的注射部位不良反应（包括注射部位发红、肿胀、疼痛；全身不良事件；严重不良事件和死亡），差异不具有统计学意义。经济学研究显示：与ZVL和安慰剂相比，RZV更具有经济学优势。

Lal等[25]在18个国家进行了一项带状疱疹预防研究（SPS），以评估RZV在老年人（≥50岁）中的疗效和安全性，在平均3.2年的随访中，接种RZV和安慰剂的发病率为0.3/1000人年、9.1/1000人年，疫苗效力在96.6%至97.9%。Oxman等[26]的一项SPS研究显示，RZV对带状疱疹的保护至少10年，10年后其效力为89%，数据模型预测免疫应答至少可以保护20年。虽然注射部位反应在疫苗接种者中更常见，但通常是轻度的，最常见的是注射部位发红、肿胀，全身肌痛、乏力、头痛等，1～3 d可自行缓解[26-27]。大量的真实世界有效性研究证实了RZV的安全性和有效性，RZV显著降低了50岁或以上成年人患带状疱疹的风险，且在免疫功能低下的人群中是安全的[21，28-30]。

《带状疱疹疫苗预防接种专家共识》[31]指出，随着我国老龄化加剧，带状疱疹已经成为一个公共卫生问题。目前中国正处于RZV应用的初期阶段，公众对于RZV的认知度不高，接种率也相对较低。世界卫生组织认为，疫苗是有效的疾病预防措施。在保护人类免遭疾病痛苦和死亡威胁的同时，还可以大大降低医疗费用，是最具成本效益的健康投资之一。并且RZV对免疫缺陷人群如获得性免疫缺陷综合征者、肿瘤患者以及移植受者相比较安慰剂也具有免疫原性，而ZVL不推荐用于免疫功能缺陷或免疫抑制疾病患者。据报道，近年来，我国带状疱疹发病呈年轻化趋势，长春百克生物科技股份有限公司研发的减毒活疫苗于2023年1月31日获批上市，是我国的第一款带状疱疹疫苗，将适用人群年龄扩为40岁及以上，填补了我国40～50岁人群没有带状疱疹疫苗保护的空白[32]，期待在未来有更多优质的带状疱疹疫苗投入使用，以缓解带状疱疹疾病为中国社会和医疗体系带来的疾病负担，进一步提高中国中老年群体的生活质量。

本研究存在一定的局限性：① 安全性、有效性有关的研究纳入较少，仍需大量的研究证实RZV的安全性和有效性；② 在药物经济学方面，国内相关研究较少，国内外治疗成本、经济条件等有一定的差异，故国外研究的结果参考价值有限。

综上所述，基于当前有限的证据，RZV用于50岁以上的人群预防带状疱疹和并发症具有良好的有效性和经济性。该结论仍需要进一步研究和临床实践予以证实。期待未来开展更多高质量的临床研究，为后续的临床综合评价和促进临床合理用药奠定基础。