不同营养状态对结直肠癌患者奥沙利铂化疗致周围神经毒性（OIPN）的影响

卞芸，丁永娟，谢芬，吕娟，陈杨，徐振宇（江南大学附属医院，江苏 无锡 214000）

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）属于消化道恶性肿瘤，近年来其发病率和死亡率逐年上升，依据2018年中国癌症统计报告，我国结直肠癌发病率和死亡率在全部恶性肿瘤中分别位居第3位和第5位，其中新发病例37.6万例，死亡病例19.1万例[1]。

奥沙利铂是第三代铂类抗肿瘤药物[2-3]，是治疗结直肠癌等消化系统肿瘤的一线用药，其奥沙利铂所致周围神经毒性（oxaliplatin-induced peripheral neurotoxicity，OIPN）的主要表现有恶心呕吐、腹泻、骨髓抑制、手足综合征[4]、可逆性后部白质脑病综合征（PRES）等[5]。OIPN对患者化疗效果和生存质量产生了不良后果[6]，国内外尚没有指南推荐能够有效预防OIPN的药物，国内对OIPN研究集中在中医药领域[7]，以探讨通过中医药方法改善患者的不适症状为主[8-11]。

肿瘤患者的营养状况对患者生存质量及后期治疗很重要，营养状况不佳的不利影响会贯穿整个治疗过程[12-14]，如患者的免疫功能下降，感染率增高等。肿瘤患者营养状态的改变可以发生在肿瘤诊疗过程中的任意节点，围化疗期营养不良的发生与疾病的进展、预后以及化疗相关不良反应密切相关。关注肿瘤患者化疗过程中的营养状况，及时发现诊断营养不良，并予以规范纠正，将有助于提高患者对化疗药物的耐受性，达到改善其生活质量的目的。

本研究从患者营养状况角度探寻影响OIPN发生的影响因素，构建预测模型用于预测化疗前不同营养状态下患者OIPN的发生情况。旨在从患者的营养状态视角去探寻结直肠癌患者OIPN发生的原因，为临床诊断预测该类问题提供新的研究思路。

1 资料

1.1 一般资料

选取2022年7月至2023年5月无锡市江南大学附属医院收治的219例结直肠癌患者。其中65.75%（144例）发生了OIPN，作为OIPN组；34.25%（75例）没有发生OIPN，作为非OIPN组。本研究已通过江南大学附属医院伦理委员会批准（伦理批件号：LS2022080），患者及家属自愿参加签署知情同意书。

1.2 纳入标准

① 经病理学和细胞学诊断为结直肠癌且采用含奥沙利铂方案化疗者；② 年龄18～80周岁，性别不限，自愿参加本研究并签署知情同意书的患者；③ 患者ECOG评分0～2分，预计生存期3个月以上；④ 患者近期未使用会出现神经毒性的药物；⑤ 神志清楚，对答能力正常，既往无精神病史。

2 方法

2.1 治疗方案

化疗方案为FOLFOX方案，给予奥沙利铂＋亚叶酸钙＋5-氟尿嘧啶治疗，联合（或不联合）靶向制剂（如贝伐单抗、信迪利单抗等），观察患者化疗后OIPN的发生情况。

2.2 实验室指标采集

抽取清晨空腹静脉血2 mL，采用血细胞分析仪测量白蛋白水平、外周血淋巴细胞、血红蛋白等。测身高、体重，计算患者体质量指数（BMI）。

2.3 营养评估标准

营养评估标准：当营养风险筛查2002（NRS2002）评分≥3分判定为有营养风险，当NRS2002评分＜3分判定为无营养风险；按全球领导人发起的营养不良（GLIM）评定（诊断）标准进行营养状况诊断[15]，GLIM标准包含3个表型标准和2个病因标准，任意1个表型标准＋1个病因标准阳性可诊断患者为营养不良。

2.4 神经毒性分级和神经评分

化疗后进行常规体格检查，血常规、生化等检查并进行神经毒性分级和神经评分。OIPN的评价：Ⅰ级为深肌腱反射消失或感觉异常，对躯体功能没影响，无症状或仅检查可发现；Ⅱ级为有针刺感或其他感觉异常，有轻微症状影响躯体功能但对日常生活无影响；Ⅲ级为感觉改变异常，轻度影响到日常生活，行走需要手杖、轮椅等辅助工具；Ⅳ级为残疾，威胁到生命。

2.5 统计学方法

采用SPSS 26.0统计软件分析，符合正态分布的计量资料采用（±s）表示；组间比较采用两独立样本t检验表示；计数资料采用[n（%）]表示；组间差异采用卡方检验表示；对数据进行Spearman分析和多因素Logistic回归分析，P＜0.05时差异有统计学意义。

3 结果

3.1 一般资料

共纳入219例结直肠癌患者，其中男性149例，女性70例；年龄31～77岁[（62.27±9.30）岁]；OIPN组中有126例患者出现肿瘤转移，非OIPN组中有66例出现肿瘤转移；OIPN组中104例患者有并发症发生，非OIPN组中42例患者有并发症发生；两组在性别、年龄、肿瘤转移、BMI方面比较差异无统计学意义，而两组在并发症发生方面比较差异有统计学意义（P＜0.05），OIPN组并发症的发生率（72.22%）高于非OIPN组（56.00%），见表1。

表1 结直肠癌患者一般资料Tab 1 General data of patients with colorectal cancer

3.2 OIPN发生基本情况

本研究中患者的OIPN症状主要表现有手脚麻木、四肢末端刺痛、咽喉不适、舌头麻木、精细动作障碍、尿失禁等症状；患者出现OIPN持续时间为0～10 min的有100例，占比最多（69%），频次为每日发作的有112例，占比最多（78%），严重程度分级为Ⅱ级的患者85例，占比最多（59%），分别见表2～4。

表2 OIPN发生持续时间Tab 2 Duration of OIPN

表3 OIPN发生频次Tab 3 Frequency of peripheral neurotoxicity

表4 OIPN严重程度分级Tab 4 Classification of severity of OIPN

3.3 OIPN发生患者营养指标情况

NRS2002≥3分在OIPN组的发生率（90.97%）要高于其在非OIPN组的发生率（77.33%）（P＝0.005），白蛋白异常（低）在OIPN组为（36.25±2.66）g·L-1，组间比较差异具有统计学意义（P＜0.001），血红蛋白异常（低）在OIPN组为（105.14±12.27）g·L-1，组间比较差异具有统计学意义（P＝0.022），见表5。

表5 结直肠癌患者营养状况对比Tab 5 Nutritional status in patients with colorectal cancer

3.4 单因素分析

单因素分析显示两组的并发症（P＝0.025）、NRS2002评分（P＝0.011）、白蛋白（P＝0.000）、血红蛋白（P＝0.019）差异有统计学意义；在性别、年龄、肿瘤转移、体质量指数、GLIM诊断结果、外周血淋巴细胞计数方面差异无统计学意义，诊断结果见表6。

表6 OIPN发生相关情况单因素分析Tab 6 Univariate analysis of the incidence of peripheral neurotoxicity

3.5 多因素Logistic回归分析

将并发症、NRS2002评分、白蛋白、血红蛋白进行多因素的Logistic回归分析，分析显示白蛋白（P＜0.001）与并发症（P＝0.036）是OIPN发生的独立危险因素，见表7。在多元Logistic回归分析的基础上完成ROC曲线，白蛋白AUC值为0.72，并发症AUC值为0.58，见图1。

图1 ROC曲线图Fig 1 ROC curve diagram

表7 OIPN发生的多因素Logistic回归分析Tab 7 Multivariate Logistic regression analysis of peripheral neurotoxicity

3.6 基于Nomogram预测模型的构建与评估

将OIPN发生的相关影响因素纳入列线图模型，预测基于患者营养状态指标的OIPN发生相关因素的C-index为0.604，认为本预测模型具有一定的预测作用，见图2。

图2 OIPN发生预测模型列线图Fig 2 Prediction model of OIPN

3.7 基于营养指标的预测模型决策曲线分析

通过基于患者临床营养指标及营养状态评估结果构建决策曲线预测模型来评估临床受益，预测模型的预测值在0～0.6区间时，可提供附加临床受益，见图3。

图3 预测模型的决策曲线分析Fig 3 Decision curve analysis for the prediction model

4 结论

结直肠癌是消化道恶性肿瘤，一般通过根治性手术切除病灶来达到有效治疗，手术对消化系统的影响较大，术后消化系统受损重建，营养吸收效率下降，而恶性肿瘤本身是消耗性疾病，加重患者的营养不良。化疗是治疗结直肠癌的另一个重要手段，虽然化疗可以有效控制疾病进展但也会产生相应的不良反应[15]，从而加重患者的营养不良状况。患者不良的营养状态与其不佳的预后，化疗后不良反应的产生都是互为因果的。

根据《国家卫健委中国结直肠癌诊疗规范（2023版）》提示的肠癌患者常规推荐的一线治疗方案中，靶向生物制剂联合FOLFOX方案一般是结直肠癌肝和/或肺转移术前治疗部分、复发或转移性结直肠癌全身系统治疗部分，有明确阐述。在实际治疗过程中，靶向生物制剂联合化疗在临床是很普遍的，本研究收治的219例结直肠癌患者的治疗方案中，单纯的化疗方案有187例，加用了靶向制剂（如贝伐单抗、信迪利单抗等）的有32例。

本研究发现，白蛋白和并发症为结直肠癌患者OIPN的独立危险因素，结合患者自身疾病状态、营养状态标志物及评估结果等开发预测结直肠癌患者OIPN发生情况列线图，结果显示该Nomogram模型得分高的患者发生OIPN的风险高，且决策曲线分析显示，基于营养状态指标的模型预测结直肠癌OIPN发生的值在0～0.6时，可提供附加临床受益。由于本研究中纳入的患者营养状态指标及营养状态评估和筛查结果在临床诊疗过程中简单易得，因此该模型具有一定的普及性。

白蛋白在人体体液中占比大，它通过维持渗透压和装运物质来维持体内内环境稳定并保护组织器官，还可增强人体的免疫力，起到一定的抗肿瘤的作用。目前在临床患者营养状况的判定过程中，除了NRS2002营养风险筛查以及营养状态评估以外，临床的一些生化指标也具有参考意义。本研究选取的生化指标是目前临床仍然用以辅助判断患者营养状况的一个参考，其中包含白蛋白水平，正常范围为（40～55）g·L-1。当人体白蛋白低于正常值时，人体免疫力下降，药物不良反应表现更显著[16]。表5中白蛋白异常（低）在OIPN组的均值为（36.25±2.66）g·L-1，组间比较差异有统计学意义。表6单因素分析显示白蛋白差异有统计学意义。表7中多因素的Logistic回归分析，分析显示白蛋白是结直肠癌患者OIPN发生的独立危险因素。需要指出的是，实际肿瘤科入院化疗的大部分患者白蛋白水平不会低于30 g·L-1（低蛋白血症）。故研究者在构建预测模型时，将该因素纳入，具有很强的临床意义。本研究中的并发症为此次医师在诊疗中诊断出除了结直肠癌以外的疾病或者既往疾病，主要包括糖尿病、高血压、动脉粥样硬化等。并发症在两组多因素Logistic回归分析中对比差异有统计学意义，也是结直肠癌患者OIPN发生的独立危险因素，具有并发症患者的OIPN发生率要高于无并发症的患者。另外，没有并发症的患者营养状况优于有或存在多种并发症的患者身体营养状况，所以侧面反映出营养不良的患者更容易发生OIPN。

本研究提示GLIM诊断结果不是结直肠癌患者OIPN发生的独立危险因素。由于BMI在临床诊疗过程中较为易得，研究者在进行NRS2002营养风险筛查与GLIM诊断时，基于BMI的判断权重较大，表型因素依靠BMI获得，有偏倚存在。研究者对筛查和诊断的结果对结直肠癌患者发生OIPN的影响性的结论在以后的研究中应予以进一步验证。

本研究认为患者的营养状态对结直肠癌患者发生OIPN是有明确影响的，低白蛋白水平和具有并发症的结直肠癌患者在进行奥沙利铂治疗时会更容易发生OIPN，即营养不良患者的OIPN发生风险更高。本研究在研究方法上尚有不完善的地方，如单人进行营养风险筛查以及营养状态评估容易造成研究结果的偏倚，可以采用双人筛查和评估的流程，这样可以最大程度的确保患者的营养状态的准确性，这在以后的研究中应予以完善改进。