抗菌药物预防人工流产术后感染效果的系统性评价

冉江玲，张家兴，赵华叶，张瑞，胡鳞方，王家雪，蓝俊杰，孙水梅，谭松松，曹金永，李小让（.贵州中医药大学药学院，贵阳 55000；.贵州省人民医院药剂科，贵阳 55000；.贵州省人民医院医保处，贵阳 55000；.贵州省人民医院内镜科，贵阳 55000）

人工流产术简称人流术，是妇女作为避孕失败补救措施的重要手段之一[1]。人工流产术是我国早期妊娠终止的主要手段，我国每年人工流产术人次已经超过一千万，并呈现一定上升趋势[2]，25岁以下妇女的比例达47.5%，其中未育妇女比例高达49.7%，首次妊娠人工流产的比例高达35.8%，重复流产率高达55.9%，且间隔时间短[3]。因此，我国人工流产术具有总数高、年轻化、未婚未育比例高、重复流产率高的特点[4]。人工流产术作为一种侵袭性操作，容易对阴道造成损伤或导致外界病原体感染，破坏或减弱女性生殖系统生理性屏障的保护作用，术后子宫出血也为病原菌的侵袭、繁殖提供了机会，术后感染可能进一步导致盆腔炎症、不孕、异位妊娠等不良后果[5-6]，严重影响女性的生殖健康和身心健康。2019年发表的《人工流产手术预防性抗菌药物应用的专家共识》[3]探讨了关于人工流产术的患者是否应该使用抗菌药物以及如何应用的问题，该共识基于一项系统评价[7]和一项随机对照试验[8]推荐拟行负压吸引术及钳刮术的人工流产患者，均应使用抗菌药物进行预防。由于各种随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）对抗菌药物预防人工流产术后感染的效果评价不一，而近年来有一些关于该问题的RCT发表，故本研究采用系统评价的方法对关于抗菌药物预防人工流产术后感染的证据进行梳理，旨在为该人群的抗菌药物合理使用提供更新的循证医学评价证据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究纳入国内外公开发表的抗菌药物预防人工流产术后感染的RCT。纳入拟进行人工流产术的患者，手术类型不限，患者年龄、孕周大小不限。试验组术前使用抗菌药物进行预防，对照组术前采用安慰剂或不予以抗菌药物进行预防。观察术后子宫内膜炎、术后盆腔感染、术后膀胱炎以及术后输卵管炎、不良反应发生率、再次入院率。排除会议摘要、重复发表的文献、无法获取全文的文献、无法提取数据的文献。

1.2 文献检索策略

以 “人工流产”“随机对照试验”“随机对照”“随机”“RCT”“RCTs”“感染”作为中文检索词，以“induced abortion”“randomized controlled trial”作为英文检索词，采用主题词和自由词相结合的方式，通过计算机全面检索PubMed、Cochrane Library、EMbase、CNKI、万方、维普数据库，检索时间均为建库至2023年8月28日。检索策略以PubMed为例。如表1所示。

表1 文献检索策略Tab 1 Literature retrieval strategy

1.3 文献筛选与资料提取

由两名研究者独立根据纳入与排除标准进行文献筛选和资料提取，如遇分歧，经讨论解决，必要时由第三位研究者决定。对纳入的研究使用Excel 2010提取资料，提取内容包括研究人群、年龄、孕周、手术方式、国家、干预措施及对照措施、样本量、随访时间以及所报告的所有结局指标等信息。

1.4 文献质量评价

由两名研究者独立采用Cochrane Library推荐的RCT偏倚风险评价工具[9]对纳入研究的方法学质量进行评价。该评价工具包括7项条目：随机序列的产生方法、随机方案的分配隐藏方法、研究对象及研究者的盲法实施情况、结局测评者的盲法实施情况、结局随访的完整性、选择性报告研究结果的可能性、其他方面的偏倚来源，评价结果用“高偏倚风险”“低偏倚风险”以及“偏倚风险不清楚”表示。

1.5 统计分析

若有两个或两个以上的研究报告同一研究指标，采用Cochrane协作网提供Rev Man 5.4软件进行meta分析。分类变量使用相对危险度（risk ratio，RR），计量资料采用均数差（mean difference，MD）或标准化均数差（standard mean difference，SMD）为效应分析统计量，同时计算其95%置信区间（confidence interval，CI）。各纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析。若各研究结果间异质性没有统计学意义（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效应模型进行meta分析。若各研究结果间异质性有统计学意义（P≤0.1，I2≥50%），首先分析其异质性来源，并采用亚组分析进行处理；若各研究结果间的异质性并非临床异质性，则采用随机效应模型进行meta分析；若异质性过大则进行描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

文献筛选流程见图1。共检获3705篇相关文献，其中中文文献569篇，英文文献3136篇。经逐层筛选后，最终纳入12项RCT，均为英文研究。

图1 文献筛选流程图Fig 1 Flow chart of literature screening

2.2 纳入研究的基本特征

如表2所示，纳入的12项[10-21]RCT，均为英文文献，研究发表年份在1981—2001年。共纳入5364例拟接受人工流产术的患者，患者年龄在14～45岁，孕周≤15周，其中2688例术前采用抗菌药物（甲硝唑、红霉素、青霉素、克林霉素、四环素、氨苄西林/舒巴坦、头孢曲松、氧氟沙星、匹氨西林）进行预防，2676例术前采用安慰剂或不予以抗菌药物预防。所纳入的文献均评价了术后感染发生率，有4篇研究报道了不良反应的发生率。

表2 纳入研究的基本特征Tab 2 Basic characteristics of the included studies

2.3 文献质量评价结果

如图2所示，纳入的12项RCT中，有4项研究分别采用了随机数字表[13，20]、计算机[11，14]等方法产生随机序列，为低偏倚风险；其余8项研究仅提及随机，未详细描述随机序列的产生方法，其偏倚风险不清楚。5项研究[10-11，14，19-20]描述了分配隐藏的方法，评价为低偏倚风险：2项研究[10，19]采用中心分配，3项研究[14-15，20]使用密封的信封分配隐藏；其余研究均未描述分配隐藏，其偏倚风险不清楚。5项研究[10，14-15，19-20]对研究者和受试者采取盲法，评价为低偏倚风险。仅2项研究[19-20]报道了对结局评估者采取盲法，其余研究均无充分信息判断是否对结局评估者实施盲法，其偏倚风险判定为不清楚。所有研究的结果数据完整或采用了恰当的方法处理缺失数据，随访偏倚判定为低风险。所有研究均未提供原始研究方案的注册号，所以不清楚有无选择性报告结果，选择报告偏倚判定为不清楚。均无足够的信息评价是否存在其他重要偏倚风险，故其他偏倚风险判定为不清楚。

图2 纳入研究的方法学质量评价Fig 2 Evaluation on the methodological quality of the included studies

2.4 meta分析结果

2.4.1 术后感染发生率 12项研究均报告了术后感染发生率，共5364名患者。如表3所示，结果显示：无高危因素的人工流产手术患者，术前使用抗菌药物与安慰剂的术后子宫内膜炎发生率相当（RR＝0.35，95%CI：0.11～1.08，P＝0.07）、输卵管炎发生率相当（RR＝0.79，95%CI：0.08～7.49，P＝0.83）；阴道菌群异常的人工流产手术患者，术前使用抗菌药物相比于安慰剂可降低术后盆腔感染风险（RR＝0.40，95%CI：0.23～0.67，P＝0.0006）；患有盆腔炎病史的人工流产手术患者，术前使用抗菌药物相比于安慰剂可降低术后盆腔感染风险（RR＝0.61，95%CI：0.41～0.89，P＝0.01）；没有盆腔炎病史的人工流产手术患者，术前使用抗菌药物与安慰剂降低术后盆腔感染风险相当（RR＝0.75，95%CI：0.55～1.02，P＝0.07）、术后膀胱炎发生率的风险相当（RR＝0.50，95%CI：0.09～2.70，P＝0.42）；衣原体阴性的人工流产手术患者，术前使用抗菌药物与安慰剂降低术后盆腔感染风险相当（RR＝0.59，95%CI：0.28～1.23，P＝0.16）；衣原体阳性的人工流产手术患者，术前使用抗菌药物与安慰剂降低术后盆腔感染风险相当（RR＝0.36，95%CI：0.06～2.24，P＝0.27）。

表3 抗菌药物预防术后感染meta分析结果Tab 3 Meta analysis of the effectiveness of antibiotics in the prevention of postoperative infection

2.4.2 不良反应发生率 有4项研究[11，14，16，21]报道了不良反应发生的情况，如恶心、呕吐、腹泻等胃肠道症状最常见。如表4所示，结果显示，术前使用抗菌药物相比于安慰剂术后出现呕吐（RR＝3.76，95%CI：2.48～5.71，P＜0.000 01）、恶心（RR＝4.65，95%CI：2.13～10.15，P＝0.0001）等症状的风险更高；术前使用抗菌药物与使用安慰剂术后出现腹泻、皮疹、瘙痒等不良反应风险相当。

表4 抗菌药物预防术后感染不良反应发生率比较的meta分析结果Tab 4 Meta-analysis of the safety profile of antimicrobials in the prevention of postoperative infection

2.4.3 再次入院率 1项研究[20]报告了对于阴道菌群异常的人工流产手术患者，术前使用抗菌药物与安慰剂的再次入院率差异没有统计学意义（RR＝0.92，95%CI：0.06～14.60，P＝0.95）。

3 讨论

本研究结果显示，对于阴道菌群异常和患有盆腔炎病史的人工流产手术患者，术前使用抗菌药物可以降低术后感染风险；而对于无高危因素的人工流产手术患者、没有盆腔炎病史的人工流产手术患者、衣原体阴性或阳性的人工流产手术患者，术前使用抗菌药物并不能降低术后感染风险。同时使用抗菌药物容易出现恶心、呕吐、腹泻等不良反应，但总体来看，所出现的不良反应患者通常可以耐受。因此，根据目前相关证据的整理结果，并非所有进行人工流产手术的患者都应该术前使用抗菌药物进行预防，应充分了解患者的病史和基础情况。

对于患有盆腔炎病史的人工流产手术患者，meta分析的结果显示术前使用抗菌药物可降低术后感染的发生率，这与另一项系统评价[7]的研究结果相同；而对于没有盆腔炎病史以及衣原体阳性的人工流产手术患者，当前证据显示术前使用抗菌药物并无明显获益，这与另一项系统评价[7]的预防使用抗菌药物可降低术后感染发生率的结论不一致，主要原因在于纳入的RCT不同，已发表的系统评价[7]中没有纳入Henriques 1994[11]、Heisterberg 1985[12]、Heisterberg 1987[13]、Heisterberg 1988[15]的研究结果，因此对于这两类人群是否应该预防性使用抗菌药物仍存在争议，尚需进一步的研究。对于衣原体阴性的人工流产手术患者，当前证据显示术前使用抗菌药物无明显获益，而已发表的系统评价[7]只纳入了两项RCT[14，19]，因研究间存在较大的异质性没有进行meta分析，没有得出明确的结论。当前证据显示对于无高危因素的人工流产手术患者，术前使用抗菌药物不能降低术后子宫内膜炎及输卵管炎的发生率；而对于阴道菌群异常的人工流产手术患者，术前使用抗菌药物可降低术后感染发生率。而在已发表的系统评价[7]中则未对这两类人群进行讨论。因此，尽管国内专家共识[3]和国外的一项指南[22]建议所有人工流产手术患者都应该术前使用抗菌药物进行预防。但本研究基于当前的研究证据，仍建议临床医师在考虑对拟进行人工流产术的患者使用抗菌药物预防感染时，应充分了解患者病史并评估患者的基础情况，而非不加以区分地预防性滥用抗菌药物。对于抗菌药物的选择，本研究中纳入的RCT选择了甲硝唑、红霉素、青霉素、克林霉素、四环素、氨苄西林/舒巴坦、头孢曲松、氧氟沙星、匹氨西林等抗菌药物进行预防，而我国住院治疗的盆腔炎感染患者最常见的致病菌是大肠埃希菌和表皮葡萄球菌，因此国内专家共识[3]建议人工流产手术预防性应用抗菌药物应选择能够覆盖盆腔的需氧菌、厌氧菌及性传播病菌（如淋病奈瑟菌和沙眼衣原体）的抗菌药物，如二代头孢菌素、甲硝唑、多西环素、米诺环素和阿奇霉素[23]。

另一方面，根据Cochrane偏倚风险评价工具[9]评价结果提示：① 该领域大部分RCT仅提及随机，未详细描述随机序列的产生方法以及分配隐藏的方法，使得纳入的RCT存在选择性偏倚的风险不清楚；② 大部分纳入的RCT未报告盲法实施对象和方法，导致实施偏倚和测量偏倚的风险不清楚；③ 所有纳入的RCT均未提供原始研究方案的注册号，难以保证研究过程的透明性，导致选择性报告偏倚的风险不清楚。而上述这些方法学方面的缺陷，将大大降低这些RCT结论的可信度，因此本研究也建议未来该领域的RCT在设计时需从上述三个方面进行方法学的改良和优化。

此外，本研究在对各RCT报告的结局指标进行梳理时发现：目前该领域尚无统一规范的结局指标体系，虽然大部分的研究都报告了盆腔感染发生率，但是对于该结局指标的定义、测量时间和测量方法还存在争议，这为提高临床研究质量和规范证据整合带来了巨大的挑战。而核心指标集（COS）[24]的构建能够有效地解决上述问题，COS是指特定健康领域的临床研究中应当报告的最小指标集合，即业界公认的临床结局、结局指标及其测量方法和测量时间点等的最小集合。2010年，国际知名的循证医学领域专家成立“有效性试验核心结局指标测量”（COMET）工作组，致力于COS的构建、实施、传播和更新，并为信息共享和学术交流创建了一个免费、公开可检索的平台（www.comet-initiative）[25]。目前在COMET数据库中，有两项关于人工流产COS构建的研究[26-27]：Jaffe等[26]采用系统评价的方式准备建立药物流产和手术流产的COS，但是这个研究还在进行阶段，尚未完成；Whitehouse等[27]基于国际专家共识建立了标准化人工流产的COS。但是目前还没有关于抗菌药物预防人工流产术后感染的COS，因此迫切需要开展相关的研究构建该领域统一规范的结局指标体系。

本研究存在以下的局限性：① 仅纳入了中英文文献，且大部分来自欧美发达国家；② 纳入的RCT整体方法学质量偏低，且部分结果存在较大异质性，无法进行meta分析，因此该结论还有待在中国人群中开展多中心、大样本、方法学设计良好的RCT来进一步验证；③ 对于衣原体阳性的人工流产手术患者，纳入的RCT间的异质性较大，主要原因可能是使用的抗菌药物种类不同以及方法学质量的差异，故对于该类患者，抗菌药物是否能降低术后感染风险尚有争议，其meta分析的结果仍需高质量的原始研究进一步验证；④ 纳入的RCT年份较久远，整体质量偏低，故本研究的结论还有待开展高质量的原始研究进一步验证。