国内首例厄洛替尼治疗TRPV3基因变异Olmsted综合征并文献复习

周诗慧 郭一峰 张 卉 姚志荣

上海交通大学医学院附属新华医院皮肤科,上海,200092

Olmsted综合征(Olmsted syndrome, OS),是一种罕见的先天残毁性掌跖角皮病。传统治疗包括口服阿维A、外用角质溶解剂和手术切除,但疗效有限。由于OS对患者生活质量的严重影响,因此有必要尝试采取更加积极的治疗方法。厄洛替尼是表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)抑制剂,一般用于治疗具有EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer, NSCLC)[1]。目前国际上已有11例厄洛替尼成功治疗OS的病例报道,并初步阐明了其机制可能为厄洛替尼通过抑制EGFR从而打破突变TRPV3/EGFR相互激活的恶性循环治疗OS[2]。目前国内尚无将厄洛替尼用于治疗OS的报道。本文报道了1例国内首次使用厄洛替尼成功治疗Olmsted综合征。

1 临床资料

患者,女,53岁。因“左足底皮疹伴疼痛40年,加重4年”就诊于我院。患者40年前开始出现双足底皮疹,以左侧为重,持续发作至今,伴疼痛。皮疹夏季加重,冬季减轻。4年前患者皮疹疼痛加重,无法行走,需坐轮椅。患者自发病以来,无瘙痒、畏光等症状。现患者一般情况可。患者自述母亲足底有类似皮疹,未经诊断及治疗,父母非近亲结婚。育有一女,女儿无类似皮肤病史。体格检查:各系统检查未见异常。皮肤科检查:左侧全足底角质增厚、干燥,形成坚硬、肥厚的角化斑块,表面呈灰褐色,边界清晰。右侧足底远端角质剥脱,出现境界清楚的红斑,无角化斑块(图1a、1b)。手部无类似皮疹、指趾甲均未受累;关节处未见异常;无腔口斑块、无脱发;眼部、耳部等均未受累。肛周及间擦部位未见红斑角化。双足底皮损处真菌镜检及培养结果均为阴性。初步诊断为遗传性掌跖角化症。行皮肤活检及全外显子组测序以求进一步诊断。左足底皮损组织病理示:角质层、少量表皮及真皮乳头上部组织:角化亢进伴角化不全,角层内水肿,粒层减少,表皮角朊细胞部分变性,真皮乳头小血管增生扩张,管周稀疏炎性浸润(图2)。意见:倾向考虑继发性角层改变,建议结合临床,必要时取更多深部组织检查。采集患者及其女儿外周血行全外显子组测序,全外显子组测序结果:患者受检样本中检测到TRPV3基因c.1654G>T杂合变异,评级为可能致病变异(图3a);其女儿外周血未携带此突变(图3b)。最终诊断为Olmsted综合征。获得患者知情同意并排除禁忌症后,予厄洛替尼每日口服50 mg、加巴喷丁每日3次(早600 mg、中600 mg、晚900 mg)口服治疗。治疗1个月后,患者自述疼痛明显缓解,予停用加巴喷丁,单用厄洛替尼且减量至隔日口服50 mg治疗。治疗2个月后(减量至隔日口服厄洛替尼50 mg 1个月后),右足底皮疹几乎已完全消退(图4a),左足底皮疹较前明显好转,角化斑块变薄缩小(图4b),未见角质剥脱,疼痛进一步缓解,几乎无疼痛感觉。治疗4个月后(减量至隔日口服厄洛替尼50 mg 3个月后),双足底皮疹几乎完全清除,未见明显皮损(图5),厄洛替尼遂进一步减量至每三日口服1次、每次50 mg,减量2周后停药。现已停药2个月余,患者双足底皮疹未复发且自觉无不适,患者可短时间自行站立于柔软地面上。不良反应方面,患者曾出现:①治疗1个月后面部出现轻度痤疮样皮疹;②治疗1个月后转氨酶轻度升高:谷丙转氨酶升高为93 U/L(治疗前30 U/L,正常值范围为0～31 U/L)、谷草转氨酶升高为46 U/L(治疗前19 U/L,正常值范围为0～31 U/L);③治疗4个月后总胆红素升高:数值为33.1 μmol/L(正常值范围为2.0～20.4 μmol/L)。予药物减量,未做特殊处理,厄洛替尼减量后面部皮疹自行缓解、无复发;停药2周后复查血常规及肝肾功能,谷丙转氨酶降为63 U/L、谷草转氨酶降为36U/L,总胆红素数值降至23.97 μmol/L。

图1 1a:治疗前右足底远端角质剥脱,出现境界清楚的红斑;1b:治疗前左足底角质增厚、干燥,形成坚硬、肥厚的角化斑块,表面呈灰褐色,边界清晰

3a:患者外周血中TRPV3基因存在c.1654G>T杂合变异;3b:患者女儿外周血未见该突变

图4 双足底治疗2个月后 4a:右足底皮疹几乎已完全消退;4b:左足底可见黄褐色角化斑块,部分融合成片

2 讨论

OS是一种罕见的掌跖角化病,其典型特征是残毁性掌跖角化、口周角化斑块、脱发。目前已发现三种基因的致病变异与OS有关:TRPV3编码一种主要在角质形成细胞中表达的瞬时受体电位香草素-3通道蛋白[3-8];MBTPS2是X连锁隐性OS的基因[9,10];PERP是常染色体显性OS的基因[11-13]。本文报道的是一例TRPV3基因c.1654G>T杂合变异导致的OS。

TRPV3是首个被确定的OS致病基因。TRPV3是一种非选择性阳离子通道,具有四聚体结构,其作为一种钙离子通道可抑制表皮角质细胞的增殖并诱导细胞死亡[14]。在啮齿类动物中,TRPV3的功能获得突变也会导致皮炎、严重瘙痒和毛发生长异常。此外,TRPV3 已被证明在人类表皮角质细胞上有功能性表达,其激活会降低细胞活力,并通过 NF-κB通路诱导促炎介质的产生,从而引发强烈的促炎反应[15]。突变体 TRPV3 可能以显性阳性方式发挥作用,增加组成型 TRPV3 的活性,使角质细胞中的钙离子升高,导致严重的角化斑块和难以耐受的瘙痒感觉[16]。此外,TRPV3的激活通过反式激活过程与表皮生长因子受体信号传导相关。TRPV3与TGF-α/EGFR信号复合物密切相关,可介导角质形成细胞的终末分化。不仅如此,EGFR通路的激活也引起了下游许多激酶的激活,包括哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)[17]。

OS现仍缺乏有效的治疗。目前OS的治疗包括手术切除掌跖角化斑块和口服维甲酸类药物。然而,这种治疗复发率高,对疾病的缓解往往是暂时的。应用EGFR抑制剂厄洛替尼治疗OS可能是一种有效的治疗策略,其机制在于打破由突变TRPV3组成性激活引发的TRPV3/EGFR相互激活的恶性循环。作为第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂[18],厄洛替尼现为治疗局部晚期或转移性NSCLC患者的二线或三线治疗药物[19,20];而对于携带EGFR突变的NSCLC患者,厄洛替尼单药则作为一线治疗[21]。EGFR是一种由486个氨基酸组成的受体蛋白,可与表皮生长因子结合且具有酪氨酸激酶活性。厄洛替尼可以通过竞争性阻断三磷酸腺苷与EGFR酪氨酸激酶结构域结合位点的结合,抑制自磷酸化并阻断下游信号传导,起到抑制EGFR信号通路的作用[22-24]。

目前国内尚无有关厄洛替尼治疗OS的报道,我们复习了国外关于厄洛替尼治疗 OS的报道5篇(表1),共11例OS患者,其中仅有1例成人。这些患者大多数已因OS的致残性病变而严重影响了正常生活,且所有患者都对传统治疗手段反应不佳,因此更加积极的治疗对于这类OS患者是十分必要的。此外,Zhang[25]曾对其中2例OS患者的皮肤组织标本进行免疫组化分析,发现病变皮肤的表皮中磷酸化EGFR染色增加,表明EGFR信号通路的激活增强。这为在OS患者中应用厄洛替尼提供了理论依据。用药剂量方面,除2例患者未提供体重数据外,其他9例患者应用厄洛替尼的起始剂量为0.77～2.56 mg/kg·d。治疗效果方面,大部分患者在1个月内对厄洛替尼的反应显著,表现为掌跖角化斑块减轻甚至消失且患者自觉瘙痒或疼痛明显减轻。在起始剂量与治疗效果之间的联系方面,起始剂量超过2 mg/kg·d共有3例患者,疼痛在几天至1个月内减轻,角化斑块在3个月内减退。而在起始剂量低于2 mg/kg·d的2例患者,虽然他们的表型相对较轻,但起效时间更长:1例在治疗4个月时临床缓解;而另1例在治疗3个月时仍有疼痛,因此升高剂量,后于6个月时临床缓解。而对于起始剂量为2 mg/kg·d的4例患者,疼痛和角化过度斑块在数周内快速改善。可见虽然一部分OS患者表型更重,甚至已有严重的致残性改变,但可能由于起始剂量相对较高,他们仍可比表型轻的患者更快地取得临床缓解(包括疼痛和角化过度斑块的改善)。停药策略方面,在治疗取得一定效果后,通常对药物进行缓慢减量,最终维持在低剂量维持治疗或停药,且在随访期间无复发。联合用药方面,11例患者中8例单用厄洛替尼,仅在出现轻微不良反应时局部对症处理;2例同时口服阿维A、阿米替林及加巴喷丁,外用利多卡因凝胶控制疼痛,并每季度进行1次角化斑块清创术;1例联用阿维A。根据起始剂量及相应的不良反应情况,提示厄洛替尼与不良反应严重程度之间可能存在一定剂量依赖联系。9例患者中起始剂量最低的2例患者为一例12岁男性和一例27岁女性。其中12岁男性在接受起始剂量治疗(50 mg/d)的6个月内未出现任何不良反应,仅在剂量提升至75 mg/d后出现了轻微恶心;27岁女性在治疗期间未调整剂量,且未出现任何不良反应。这提示在使用厄洛替尼治疗时应注意根据体重及皮损的严重程度选择剂量,并在治疗期间严密观察患者是否出现不良反应及严重程度,从而及时调整剂量或对症处理。

相比于已报道的11例患者,本文报道的患者年龄53岁,病程长达40年,是目前接受厄洛替尼治疗的Olmsted综合征患者年龄最大、病程最长的患者,且已有致残性改变。患者的良好疗效可提示对于年龄大、病程长的Olmsted综合征患者,厄洛替尼仍对改善患者的掌跖角化和疼痛存在极佳疗效。

由于口服厄洛替尼对改善OS患者掌跖角化的显著疗效以及EGFR通路在调节角蛋白16的已知作用,厄洛替尼还被用于治疗2例角蛋白16致病突变相关的遗传性掌跖角化病患者的足底角化过度斑块(2例患者系母子),并显著改善了他们的角化过度症状且无严重不良反应。不仅如此,在这2例患者中,采用的是局部外用厄洛替尼软膏的方式而非在OS患者中口服使用[26]。这也提示局部外用厄洛替尼对改善OS患者的掌跖角化可能也具有治疗效果,但目前尚无有关局部外用厄洛替尼治疗OS的病例报道。

总而言之,本文报道了1例厄洛替尼成功治疗OS的病例,患者在接受了厄洛替尼治疗后症状显著改善甚至完全缓解,停药后无复发,且安全性好,治疗期间未发生严重不良反应,这为厄洛替尼治疗OS提供了中国经验。除此之外,本文还回顾了11例口服厄洛替尼治疗TRPV3突变相关OS,总的来说,厄洛替尼对OS起效快,效果显著,且在随访期间无复发及严重不良反应。本文的局限性在于,本文报道例数较少,且目前有关厄洛替尼治疗OS的病例数仍有限,未来需要大规模随机对照实验来评估及验证厄洛替尼在治疗OS方面的最佳使用方法、疗效和安全性。