大疱性类天疱疮伴发恶性肿瘤的相关因素分析及预测模型建立

韩君雅 吴维维 何筱君 祝文文 方险峰

三峡大学第一临床医学院,宜昌市中心人民医院,湖北宜昌,443003

大疱性类天疱疮(bullous pemphigoid,BP)是一种自身免疫性表皮下大疱性疾病,长期以来人们认为恶性肿瘤与BP相关,近年来BP合并的肿瘤越来越多样化,可累及全身各系统,肿瘤相关的BP患者预后差,死亡率显著升高[1]。因此找寻BP患者伴发恶性肿瘤的风险至关重要,对于高危BP患者应该尽早筛查肿瘤。本研究旨在通过分析BP患者伴发恶性肿瘤的危险因素并构建临床预测模型,以达到早发现、早诊治的目的。

1 对象和方法

1.1 对象与标准 回顾性分析2018年1月至2023年6月在我院确诊为BP的患者109例,根据是否伴发恶性肿瘤分为单纯BP组和BP合并肿瘤组,两组病例分别为90例和19例。收集所有患者的临床特征及实验室检查指标进行统计学分析。对筛选出的风险因素进行预测模型建立并对预测效能进行评价。

1.2 纳入标准 BP的诊断标准参照第2版《中国临床皮肤病学》[2],肿瘤的确诊依据由相关专科提供。

1.3 排除标准 参考《自身免疫性表皮下大疱病诊疗共识(2022)》[3],排除其他大疱性疾病,如副肿瘤性天疱疮、黏膜类天疱疮、瘢痕性类天疱疮等;排除意外死亡及临床资料不完整的病例。

1.4 收集资料 组间比较时对下述指标进行赋值:①性别:男=0,女=1;②年龄:≥80岁=1,<80岁=0;③高血压:无=0,有=1;④糖尿病:无=0,有=1;⑤冠心病:无=0,有=1;⑥精神疾病:无=0,有=1;⑦黏膜损害:无=0,有=1;⑧瘙痒程度:轻度=0,中度=1,重度=2;⑨皮损严重程度:轻度=0,中度=1,重度=2;⑩住院天数:≥20 d=1,<20 d=0;糖皮质激素(以泼尼松为等效剂量)用量:≤30 mg/d=0,>30 mg/d=1;是否使用免疫抑制剂:否=0,是=1;皮肤感染情况:无=0,有=1;白蛋白(albumin,ALB)水平:<30 g/L=1, ≥30 g/L=0;嗜酸粒细胞(eosinophils,EOS):不高=0,高=1;IgE水平:不高=0,高=1;C反应蛋白(C-reactive protein,CRP):不高=0,高=1;血沉(Erythrocyte sedimentation rate,ESR):不高=0,高=1;甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP):不高=0,高=1;癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA):不高=0,高=1;:糖类蛋白199(carbohydrate antigen 199,CA199):不高=0,高=1。单因素分析及多因素分析时ALB、CRP、ESR、EOS、AFP、CEA、CA199使用具体数值进行统计。

1.5 统计学方法 采用SPSS 26.0统计软件进行统计分析,计数资料采用卡方检验或Fisher精确检验,等级资料采用秩和检验;采用单因素Logistic分析BP伴发肿瘤的相关因素,将有统计学意义(P<0.05)的变量纳入多因素Logistic回归分析中;筛选出的独立危险因素利用R软件制作列线图预测模型,采用ROC曲线及校正曲线验证预测模型的预测效能。

2 结果

2.1 BP伴发肿瘤的基本情况 本研究中19例BP伴发恶性肿瘤患者的年龄在49～88岁之间,肿瘤发生率为17.43%,男11例(57.9%),女8例(42.1%),11例BP先于肿瘤诊断,间隔时间在1～11个月,7例BP晚于肿瘤诊断,间隔时间在3～12个月,1例BP与肿瘤同时诊断。肿瘤的类型如下:肺癌6例,肝癌5例,宫颈癌、淋巴瘤各2例,胆管癌、肾癌、多中心Castleman病、胃癌各1例,见图1。

图1 BP伴发恶性肿瘤的类型

2.2 单纯BP组与BP合并肿瘤组的一般情况比较 组间比较提示,单纯BP患者与BP合并肿瘤患者在性别、年龄、有无高血压、有无糖尿病、有无冠心病、有无精神疾病、皮损严重程度、住院天数、糖皮质激素最大使用量、是否使用免疫抑制剂、EOS水平、IgE水平、CRP水平方面比较差异无统计学意义(P>0.05);在是否有黏膜损害、瘙痒程度、是否有皮肤感染、白蛋白水平、ESR水平、AFP水平、CEA水平、CA199水平方面比较,差异具有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者的一般情况比较 例

2.3 影响BP伴发肿瘤的单因素Logistic回归分析及多因素Logistic回归分析 单因素分析结果提示,黏膜损害、瘙痒程度、皮肤感染、ALB、ESR、AFP、CEA、CA199是影响BP伴发肿瘤的相关因素;将上述相关因素纳入多因Logistic回归分析中发现,ESR升高(OR=1.11;95%CI1.019～1.21;P=0.017)、CA199升高(OR=1.038;95%CI1.005～1.072;P=0.024)是影响BP伴发肿瘤的危险因素,ALB(OR=0.722;95%CI0.576～0.906;P=0.005)是BP伴发恶性肿瘤的保护因素。见表2。

表2 影响BP伴发肿瘤的单因素Logistic回归分析及多因素Logistic回归分析

2.4 列线图模型建立 将多因素Logistic分析出来的三个独立危险因素纳入R4.3.1软件,建立的预测列线图,三个指标在图上方都有各自对应的数值(Points),根据患者的情况得到相应的数值并相加得到总分(Total Points),其总分与最后一列的BP伴发肿瘤发病概率(Risk of Malignancy)对应。见图2。

图2 BP伴发恶性肿瘤的预测列线图

2.5 ROC曲线分析 对ALB、ESR、CA199及风险预测模型进行ROC 曲线分析,评价这些指标对于BP伴发恶性肿瘤的诊断效能,其中ALB的ROC曲线下面积(AUC)为0.843,ESR的ROC曲线下面积(AUC)为0.703,CA199的ROC曲线下面积(AUC)为0.651;风险预测模型方程的ROC曲线下面积最大(AUC=0.917),95%的可信区间为0.8573～0.9766,对于BP伴发恶性肿瘤患者的预测效果最佳。见图3。

图3 BP伴发肿瘤患者预测因素的ROC曲线分析

2.6 列线图模型评价与校正 风险预测模型的ROC曲线下面积为 0.917(95%CI0.8573～0.9766),提示模型有较好的预测能力, 绘制校正曲线,显示预测值与实测值之间的拟合较好,模型稳定性较好,见图4。

图4 列线图的校准曲线

3 讨论

BP是皮肤科一种自身免疫性表皮下大疱性疾病,常伴有合并症[4],从1968年开始,就有学者开始研究BP与肿瘤的关系[5]。目前BP伴发恶性肿瘤的机制尚不明确,可能与下列原因有关:①遗传易感性, BP合并肿瘤的患者体内白细胞抗原(HLA)-DRl3较单纯BP患者更常见[6];②抗原抗体反应,抗肿瘤特异性抗原的抗体与皮肤基底膜区的抗原产生交叉反应,发生水疱[7];③某种致癌的外部因子可导致皮肤基底膜的损伤[8];④肿瘤细胞分泌某种物质,从而产生抗基底膜抗体损伤基底膜[9]。某些特定药物的也可诱发BP[10],其中肿瘤用药抗PD1/PD-L1免疫治疗所引起的BP的报道越来越多[11],本研究考虑到这一点,纳入的19例肿瘤患者在确诊BP前均无抗PD1/PD-L1免疫治疗等相关用药史。合并有恶性肿瘤的BP患者的死亡率显著高于未合并肿瘤的患者[12],大多数BP合并肿瘤患者因发现较晚,经积极治疗后仍预后不良,因此恶性肿瘤的早期诊断对预后有重要意义。

目前已报道的与BP合并的肿瘤包括肺癌、前列腺癌、宫颈癌、食道癌、胰腺癌、子宫癌、肾癌和非霍奇金淋巴瘤等[13]。目前全球BP伴发恶性肿瘤的发生率在6.84%～22%[14],不同人种和地区的发生率及肿瘤类型有所区别,亚洲人群的风险显著低于欧洲人群[15]。2020年我国的癌症粗发病率为315.6/105人口,年龄标准化发病率为204.8/105人口[16],姚霜等[17]发现湖北省恶性肿瘤的发病率在35岁后呈上升趋势, 80～84岁时发病率最高(1341.76/105)。本组BP合并恶性肿瘤的发生率为17.43%,远高于本地区同年龄段人群的癌症发病率,发病率与国内外相关文献报道基本一致。有学者统计肿瘤在BP之前或之后诊断的时间间隔在1个月至42年之间[1,18]。Lihi等[19]发现在诊断BP后的1年内发生皮肤鳞癌及淋巴瘤的风险增加。在研究两者关联时,有研究将恶性肿瘤的诊断时间为BP诊断后的1年之内[20]。本研究中的19例BP合并恶性肿瘤患者两种疾病的诊断间隔时间均在1年以内。未来仍需要更大样本的前瞻性研究来探究两者在发病时间上的关联。

本研究中常见合并的肿瘤为肺癌(32%),这与Caccavale等[13]、 Atzmony等[14]的结论相似;李云等[21]进行的一项病例对照研究发现BP组血液系统恶性肿瘤发生风险更高;另一项队列研究结果表明,BP患者患皮肤鳞癌及淋巴瘤的风险增加[18], Baum等[1]发现BP患者伴黑色素瘤发病率高于普通人群。目前的研究尚不能确定哪些特定类型的恶性肿瘤与大疱性类天疱疮的相关性最强,现有的研究结果可能受样本量及不同地区恶性肿瘤流行病学的限制。

本研究最后筛选出3个危险因素,即ALB、ESR、CA199。ALB水平是反映人体营养状况的主要血清蛋白,临床上常用来评估患者的营养状况,恶性肿瘤的静息消耗可导致ALB减少,且经过补充蛋白质等处理后ALB仍难恢复正常;此外,许多研究发现ALB可以调节各种炎症反应,对致癌物资有抗氧化作用,而低蛋白血症可以削弱免疫及吞噬功能从而影响肿瘤的预后[22]。BP患者可因皮肤流失蛋白及全身炎症反应发生轻度低蛋白血症,但随着病情控制、皮损好转及积极补充蛋白后一般可改善;因此当BP患者出现低蛋白,尤其是BP在得到控制后经过补充蛋白仍出现持续低蛋白情况时,应该警惕潜在恶性肿瘤的存在。有研究发现病情恶化的肿瘤患者可伴有ESR加快,经手术或放化疗治疗有效时,ESR可降低,因此ESR升高对发展速度快的肿瘤有提示作用[23]。CA199是一种常见的肿瘤标记物,其可作为肺癌、卵巢癌、肝癌、胃癌、直肠癌等多种恶性肿瘤的标记物,虽然本研究提示CA199为BP伴发恶性肿瘤的危险因素,但这一结果可能是由于肺癌(32%)及肝癌(26%)的患者较多造成的选择偏倚,关于CA199与BP患者恶性肿瘤发生的相关性仍需要更大样本量的研究进一步探索。

建立BP伴发恶性肿瘤风险的临床预测模型,筛选出可能合并恶性肿瘤的高危患者,对早期识别肿瘤、改善患者预后有重要意义。对于临床医生,针对合并高危因素的BP患者应该实施更精准的肿瘤筛查及随访,如收集肿瘤相关疾病史、对可疑病变行活检等、行全身影像学检查(CT、MRI、PET-CT等);而对低危患者的随访和肿瘤筛查在间隔时间上可根据情况适当延长。本研究中的3个危险因素,我们利用R软件建立了一个列线图预测模型,经过分析提示该模型较稳定,有较好的预测能力,对医生早期识别恶性肿瘤发病风险较高的BP患者有一定的临床价值。

本研究存在以下不足,首先,本研究为单中心回顾性研究且样本量较少,无法避免会有选择偏倚及统计学的偏倚,所建立的模型需要更多前瞻性、多中心研究的验证;其次,本研究部分患者失访,可能有部分患者在后期发生了恶性肿瘤但未被随访到,导致恶性肿瘤的发病率有一定误差;最后,本研究患者主要来自湖北地区,研究结果仅代表本地区的患者。

综上所述,当BP患者出现低白蛋白、血沉升高、糖类抗原199升高时应警惕恶性肿瘤的发生;利用R软件对危险因素构建的临床预测模型有较好的预测能力,可为BP患者进行系统性肿瘤筛查提供参考。