塞来昔布治疗骨关节炎的临床疗效及安全性研究进展

王 轩

天津市静海区医院骨三科 301699

骨关节炎(OA)是较常见的关节疾病之一,影响70%以上的55～70岁成年人[1]。它的特点是关节软骨进行性丧失、软骨下骨硬化、骨赘形成和滑膜炎症,导致严重的身体残疾、生活质量受损和医疗负担增加[2-3]。OA的发病率随着年龄的增长而增加,可能会成为未来几十年的主要健康问题和社会经济问题。过去OA被视为仅由老化软骨的“磨损”过程引起的退行性疾病,随着对其研究的深入,它被认为是一种更动态、更复杂的疾病,涉及关节损伤与修复等病理生理过程中的众多因素[4-6]。目前已知影响OA发生、发展的各种风险因素主要包括年龄、性别、遗传和生物力学等,上述因素与关节软骨退化以及骨骼和滑膜的变化密切相关。因此,通过药物加强对OA疾病的预防和治疗,减轻软骨、骨和滑膜炎症性变化是改善OA患者的主要干预方法。

1 塞来昔布治疗骨关节炎的机理

目前临床中,非甾体抗炎药(NSAID)已被用于治疗OA的疼痛和炎症。非甾体抗炎药的抗炎作用主要是由于它们能够抑制环氧合酶(COX),从而削弱前列腺素的产生,而前列腺素是炎症反应和疼痛的重要介质。COX酶代谢花生四烯酸,形成前列腺素H2,随后被前列腺素E合酶代谢为前列腺素E2(PGE2)。存在两种COX酶同工型:在大多数组织中发现的组成型表达的稳态COX-1,以及在正常健康组织和细胞中不表达但由各种促炎、分解代谢和压力介质诱导的COX-2,例如细胞因子、生长因子和增加的负荷。非甾体抗炎药的有益作用被认为是由COX-2抑制介导的,而有害的胃肠道作用是由对COX-1的抑制作用引起的。塞来昔布是美国食品和药物管理局批准的第一个选择性COX-2抑制剂,现在广泛用于OA治疗[7]。除了塞来昔布具有较强的抗炎特性外,越来越多的证据表明塞来昔布在治疗OA时还具有缓解其他症状的作用。塞来昔布已被证明可影响OA发病机制中涉及的所有结构,包括软骨、骨和滑膜[8-9]。塞来昔布(CBX)对骨关节炎软骨退变的体外作用见图1[10-11],COX-2表达炎症介质如IL-1β和TNF-α诱导软骨细胞中的炎症。随后,通过依赖COX-2的机制前列腺素受体EP4上调,COX-2活性增加会导致高浓度的PGE2,PGE2发挥其通过前列腺素受体EP4的作用,导致基质金属蛋白酶(MMP)、去整合素和具有血小板反应蛋白重复序列的金属蛋白酶(ADAMTS)水平升高,此外,PGE2增加了新形成蛋白聚糖的释放软骨,并减少蛋白多糖的合成。IL-1β和TNF-α还激活转录因子NF-κB和JNK,它们刺激诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的表达,导致一氧化氮(NO)的形成。NO具有潜在诱导软骨细胞凋亡的作用,能够抑制蛋白多糖合成和激活MMP活性,NO和PGE2共同作用于软骨退化。塞来昔布通过抑制COX-2和NF-κB/JNK来防止PGE2和NO对软骨破坏的负面影响,从而可能减缓骨关节炎中的软骨退化。

图1 塞来昔布(CBX)对骨关节炎软骨退变的体外作用示意图

塞来昔布除了抑制COX-2外,有证据表明塞来昔布还调节不依赖COX-2的信号转导途径[12-13]。这些发现表明塞来昔布不仅仅是一种抗炎和镇痛药,同时还能够有效减缓OA疾病的进展,可以被视为一种缓解骨关节炎局部病理性改变的非甾体抗炎药。

2 塞来昔布治疗骨关节炎的临床效果

理论上,塞来昔布作为选择性抑制COX-2的药物,可以缓解骨关节炎的炎症和疼痛症状,同时减少与抑制COX-1相关的副作用(如导致胃糜烂和溃疡)。在炎症和疼痛的动物模型中,与标准COX-1/COX-2抑制剂吲哚美辛相比,塞来昔布显示出对PG产生和炎症的显著抑制作用。在临床试验中,发现100mg、200mg和400mg,2次/d的塞来昔布可显著减轻类风湿性关节炎(RA)和骨关节炎的临床症状和体征[14]。同时,Nie M等[15]通过对OA成人患者进行双盲、随机、安慰剂对照研究,表现出症状发作的OA患者被随机分配接受为期2周的口服塞来昔布40mg、100mg、200mg,或安慰剂,2次/d的治疗,其中分配的研究药物或安慰剂与早餐和晚餐一起服用,2周后的结果表明,100mg或200mg,2次/d组的患者关节疼痛症状明显减轻。使用视觉疼痛模拟量表(VAS)评估疼痛程度,结果显示所有剂量的塞来昔布在第1周时,患者的疼痛程度明显轻于安慰剂组(P<0.001),第2周时患者疼痛减轻程度较安慰剂组更为明显。

同时,还有学者不同剂量的塞来昔布对OA患者临床症状的缓解程度[16],患者被随机分配接受塞来昔布40mg、200mg、400mg或安慰剂治疗4周。结果显示,与安慰剂相比,塞来昔布在所有研究剂量下均显著降低了患者的临床症状和体征(P<0.001)。在所有回访的患者中,安慰剂与塞来昔布200mg和400mg、2次/d之间的临床症状和体征差异具有统计学意义(P<0.005),而塞来昔布40mg、2次/d与安慰剂之间的差异无统计学意义(P>0.05)。在所有受试者中,安慰剂与塞来昔布200mg和400mg之间的差异具有统计学意义(P<0.005),上述结果表明,在临床中,塞来昔布的治疗效果与剂量之间具有相关性,40mg、2次/d的使用量临床效果可能不太理想。塞来昔布在治疗骨关节炎患者减轻临床症状的同时,还可以有效改善患者的生活质量和健康水平,Nannoni G等人[17]使用36项简表健康调查(SF-36)和生活质量评估量表(HQL)对使用不同治疗方法的OA患者进行调查,结果表明,与接受安慰剂的患者相比,接受塞来昔布200mg、2次/d的受试者从基线到第2周时,在身体机能、身体角色、身体疼痛、活力、社会功能以及生活质量总得分均明显高于安慰剂组,这些研究结果表明,服用塞来昔布200mg、2次/d、持续2周,可有效减轻OA患者的炎症和相关疼痛,并改善患者的生活质量。

3 塞来昔布治疗骨关节炎的安全性

口服塞来昔布后,血浆浓度峰值出现在大约3h内。最大血浆浓度和曲线下面积(AUC)在临床剂量范围(100～200mg)内大致呈剂量比例关系,在空腹条件下较高剂量时,最大血浆浓度和AUC的增加比例较小,这被认为是由于药物在水性介质中的低溶解度有关。健康受试者单次200mg塞来昔布给药后,最大血浆浓度为705ng/ml,半衰期为11.2h[18]。在健康受试者中,进入体内的大部分塞来昔布(97%)与白蛋白结合,广泛分布于组织中,代谢主要通过细胞色素P-450(CUP)介导三种代谢物——伯醇和相应的羧酸及其葡萄糖,主要通过肝脏代谢消除,尿液和粪便中几乎没有药物原形回收。在老年受试者(年龄>65岁)中,塞来昔布的最大血浆浓度和AUC比年轻人高40%和50%。且在老年女性中,塞来昔布的最大血浆浓度和AUC高于老年男性[19-21],但这些增加主要是老年女性体重较轻的结果,上述结果表明,对于老年低体重的骨关节炎患者,为了药物使用安全,塞来昔布的使用量可适当减少。

塞来昔布在临床研究中的发现的主要不良反应包括头痛、腹泻、腹部不适和头晕等。相关文献报道,塞来昔布已显示出与3种经典非甾体抗炎药相比具有显著的抗炎和镇痛功效,并且具有较高的药物安全性,副作用较小,其中产生的胃肠道溃疡或糜烂发生率较低。Pu C等人[22]发现,塞来昔布可有效缓解OA患者的疼痛症状,效果明显优于安慰剂组(P<0.05),同时,该研究还发现塞来昔布和安慰剂组患者均出现了头痛、排便习惯改变、腹部不适和头晕等不良反应,但是,统计分析结果显示塞来昔布和安慰剂组不良反应率差异无统计学意义(P>0.05),并且服用不同剂量的塞来昔布(100mg和200mg)不良反应率也没有差异性,未观察到剂量反应关系。

在一项前瞻性随机对照研究中[23],发现在治疗24周后塞来昔布在临床上与双氯芬酸具有一样的效果,但是,在研究结束时,双氯芬酸组的胃十二指肠溃疡发生率(15%)明显高于塞来昔布组(4%)(χ2=13.621,P<0.001)。在一项比较塞来昔布与萘普生和安慰剂的为期1周的内窥镜检查研究中,萘普生组胃糜烂/溃疡的发生率显著高于塞来昔布或安慰剂组。但是,关于塞来昔布是否会产生长期的胃肠道不良反应或与其他药物相互作用导致严重的不良反应(例如,增加胃肠道出血或与其他磺胺类药物联合使用引起的过敏反应等)尚不清楚,仍有待进一步确定。

4 小结

塞来昔布是一类新型的选择性COX-2抑制剂,已被证明是一种临床有效且耐受性良好的抗炎药,可缓解OA的临床症状和体征。与吲哚美辛、双氯芬酸或萘普生不同,塞来昔布缺乏显著的COX-1活性,副作用较小,不会引起严重的胃或十二指肠溃疡或糜烂,具有较高的安全性。