手骨关节炎危险因素研究进展

刘慧敏 刘福蓉 师秀茹 于蕾 吕新亮 张铎 李国华

【摘 要】 手骨关节炎是骨关节炎最常见的类型，是引起关节慢性疼痛的最常见疾病之一，降低了患者的生活质量并极大影响心理健康。目前对手骨关节炎重视不足，危险因素鲜有报道，防治形势比较严峻。整理近年来国内外相关文献提示，手骨关节炎发病大致分为年龄、人种、性别和遗传等不可控危險因素，以及肥胖、职业、营养、吸烟、饮酒和合并症等可控危险因素，表明手骨关节炎是多因素参与的复杂病理过程，应该注意识别并积极干预，从而更好地防治手骨关节炎。

【关键词】 手骨关节炎；骨质疏松；危险因素；研究进展；综述

手骨关节炎（hand osteoarthritis，HOA）主要表现为手指间关节和拇指腕掌关节疼痛、肿胀，活动受限，甚或畸形，是骨关节炎（osteoarthritis，OA）最常见的类型，是引起关节慢性疼痛的常见疾病之一［1］，降低了患者的生活质量并极大影响心理健康。HOA相比其他部位OA没有得到重视，危险因素也鲜有报道，其防治形势比较严峻。本文整理近年来国内外相关文献，对HOA的危险因素进行综述。

1 不可控危险因素

1.1 遗 传 HOA是OA所有类型中遗传可能性最高的，约为60%［2］。但不同关节遗传风险不同，一项对照研究发现，在第一指间关节中骨赘的遗传率为63%，而在近端指间关节中只有30%［2］。HOA表现为家族聚集性，一级亲属患HOA的风险增加5.5倍［3］。在全基因组关联研究中发现了与HOA显著相关的易感基因，大致分为三类：炎症基因、生长因子信号转导基因以及软骨基质和完整性基因［4-7］。炎症基因方面，病例对照关联研究发现，白细胞介素（IL）-13/IL-4/IL-4R基因的多态性是HOA的潜在易感基因；还有研究提示，HOA风险可能与IL-1区域相关，特别是集中在IL-1B和

IL-1RN［4］。细胞信号转导相关基因有ALDH1A2基因，可以催化细胞合成维甲酸，维甲酸具有抗炎特性，在前肢发育中发挥作用［5］，研究表明，关节组织中ALDH1A2表达减少会增加HOA的风险［6］。

内在软骨保护和基质发育基因方面，WNT9A基因rs10916199位点是HOA尤其是拇指关节的潜在致病基因［7］。另外，GNL3 基因与细胞增殖、分化和细胞周期调控有关，也证实是HOA的易感基

因［8］。虽然发现越来越多的遗传风险基因与HOA有关，但就目前看来，尚未能够发现实际应用于临床且具有足够预测价值的HOA风险相关基因型。

1.2 性 别 性别与HOA的患病风险有关，女性50岁以后HOA发生率高于男性［9］。女性与HOA的相关性体现在月经初潮、雌激素、绝经期、骨密度和骨骺等方面。月经初潮年龄与HOA的发生呈负相关，可能是因为初潮过早会导致机体过早衰

老［10］。雌激素可以调节ALDH1A家族基因，该基因与前肢发育和炎症有关，可以减少HOA的发生［5］。所以有研究发现，女性有症状的HOA通常出现在典型的绝经期前后且可持续数年［9］。研究表明，在一组55岁绝经后妇女中，有2/5为HOA患者，其中1/6有中度至重度HOA并致残［11］。

女性HOA患者在绝经后骨密度水平明显降低，而骨密度降低与2年内进行性HOA有关［12］。女性骨骺指数在40岁之前几乎保持不变，40岁之后比男性增长得更快，而骨骺增大是诱发邻近关节HOA进展的因素［13］。针对女性雌激素水平的变化，在绝经前或绝经后3个月开始使用激素替代疗法，可以降低更年期前后HOA的风险［14］。以上研究表明，女性尤其是绝经后女性是HOA的危险因素。

1.3 年 龄 HOA的发生与年龄密切相关，40岁

之前较少出现，但在70岁以后发病率会急剧上升［15］。对韩国65岁以上老年人的前瞻性研究发现，衰老与HOA相关［16］。冰岛的一项研究表明，远端指间关节、近端指间关节和拇指腕掌关节这3个主要部位HOA的严重程度与年龄增长呈正相关，在50岁以后尤为明显［17］。随着年龄的增长，骨骺增大的进展速度增加，骨骺增大可以诱发HOA［13］。年龄与HOA相关的机制研究发现，KLOTHO风险等位基因是一个重要的衰老相关基因，可能通过骨重建参与HOA的发病［18］。另外一项队列研究表明，白细胞端粒缩短（一种生物衰老的衡量标准）增加了4年后出现HOA的概率［19］。

1.4 种 族 不同种族之间HOA的发病率存在明显差异。新加坡和英国人群的HOA患者，其拇指腕掌关节患病率有差异［20］。与非裔美国人相比，白人的HOA发病率和进展更为频繁［21］。基于多人群的前瞻性研究表明，在年龄较大（≥65岁）时，男性HOA发病率高于女性，而在年轻时，黑人男性的HOA患病率高于黑人女性，与白人女性相

似［22］。在种族差异的危险因素研究中发现，白人无症状HOA的患病率显著高于黑人，并在同一队列的后续研究中还发现，白人患者HOA的进展较迅速，且较为严重［23］。总体而言，白人比黑人和亚洲人患HOA的风险更高。

2 可控危险因素

2.1 肥 胖 肥胖是HOA发生的危险因素，但也有争议。流行病学研究表明，体质量指数与HOA疼痛严重程度呈正相关，且肥胖对疼痛的全身性影响在手部更显著［24］。一项30年的随访研究显示，体质量指数较高和肥胖是第一腕掌关节炎的主要危险因素［25］。基于西班牙地区的流行病学调查研究显示，与体质量指数 < 25 kg·m-2的患者相比，体质量指数增加了HOA的发病率［26］。肥胖会导致慢性炎症、脂肪细胞肥大，通过物理原因，促进细胞破裂，引起炎症反应，从而诱发HOA［27］。同时营养过剩可能导致全身脂质过载，循环中的

78种脂肪酸水平和脂毒性增加，从而对软骨细胞产生有害影响。荷兰的一项研究表明，血浆脂肪酸增加与男性HOA呈正相关［28］。在肥胖患者中瘦素水平显著升高，且其可以通过促炎作用和调控代谢介质分解软骨细胞［29］，与OA的严重程度相关。

但也有相關研究认为，肥胖与HOA之间没有相关性［30］，体质量指数对负重关节如膝、髋等的OA风险有重要的因果影响，但对手部关节影响不大［31］。

2.2 职 业 某些职业增加了HOA的患病风险，主要集中在涉及重复运动的工种，如农民、女性清洁工、厨师、板球运动员、牡蛎捕捞工人、筷子的使用、繁重劳动、钳子抓握等［32-37］。在韩国从事田间耕作的女性农民患HOA的风险比从事水稻种植的女性农民高［32］。不同学校厨师的赫伯登结节和HOA的发生率不同，每天只准备30～80顿学龄前午餐的厨师比每天准备150～450顿饭的学校厨师的HOA和赫伯登结节的发病率多2倍［33］。在≥30岁的前任和现任板球运动员中，手部受伤史增加了HOA的发病率［34］。一项基于590名渔业工人的研究表明，从事牡蛎脱壳者的HOA患病率高于其他渔业工人［35］。最近的一项病例对照研究也表明，职业中体力负荷的增加会加大拇指腕掌OA的风险，男性尤为多见，这可能与繁重劳动类别的工作量有关［36］。钳子抓握等精细运动会影响拇指腕掌关节和第二掌指关节，从而加重HOA的发展［37］。

2.3 饮食与营养 饮食、营养与HOA的患病风险有关，如地中海饮食、膳食纤维、维生素K等。地中海饮食与OA的关系表明，坚持富地中海饮食的参与者中，OA的患病率较低［38］。纤维摄入量与老年人HOA的活动能力有关，增加纤维摄入量，有利于提高HOA患者的活动能力［39］。一项前瞻性研究发现，HOA患病率与维生素K水平呈负相关［40］，维生素K水平达标的患者其关节间隙狭窄比例明显下降。也有随机对照试验发现，维生素K对HOA没有影响［40］。是否与维生素K的浓度水平有关，有待进一步研究。

2.4 吸烟和过度饮酒 吸烟对HOA的影响尚不清楚。有学者提出吸烟可能会通过损伤软骨和刺激全身炎症增加OA的风险。尼古丁还可以抑制细胞因子和蛋白质的表达，包括胶原、骨形态发生蛋白和生长因子，从而利于HOA发展，但其明确的关系尚未被证实［41］。有研究表明，吸烟有较少的关节放射学改变［42］，可降低赫伯登结节的风险［43］。然而，也有研究表明，吸烟与HOA缺乏关联性［44］。

饮酒与HOA的发病有关。饮酒可能会通过炎症反应增加HOA的风险，且与HOA的严重程度之间存在微弱的正相关［45］。乙醇可以通过活性氧引发的氧化应激反应，包括诱导细胞死亡、基质蛋白多糖分解、潜在基质降解酶的产生上调等，扰乱软骨的动态平衡并促进分解代谢，从而导致HOA的发生。在相关动物实验研究中也得到了证实［46］。

2.5 与合并症的联系 糖尿病、心血管疾病、原发性干燥综合征等与HOA相关。糖尿病会增加HOA患者的疼痛，并不利于HOA症状和功能的改善［47］。长期调查1型糖尿病患者发现，其HOA患病率也较高，且长期血糖增高会导致手部疼痛，残疾和僵硬［48］。糖尿病导致的HOA与葡萄糖代谢紊乱引起的内质网应激有关，内质网既可以使软骨变性，又可以降低软骨细胞的增殖，从而诱发OA［49］。胰岛素控制血糖对骨代谢有积极作用，可提高成骨细胞功能，降低破骨细胞功能，降低HOA的风险［50］。心血管疾病与HOA进展有关，且其不利于HOA症状和功能的改善［47］。土耳其的一项研究发现，≥50岁的女性HOA患者冠状动脉粥样硬化风险更高［51］。HOA与心血管疾病的相关性可能与炎症有关，炎症既会导致HOA，又会增加心血管疾病的风险［52］。原发性干燥综合征患者比系统性红斑狼疮更容易患HOA，其患病率随着年龄增长而增加，且原发性干燥综合征患者可能会有更加严重的HOA表现，这可能与遗传相关。干燥综合征患者中有两项基因的组合频率高于系统性红斑狼疮患者，这些基因组合与HOA进展相关［53］。

3 小 结

随着我国人口老龄化，HOA的发病率逐年上升，其导致的不良后果会影响到越来越多的人群，应该予以重视。HOA的发生、发展有多种危险因素，其中的不可控因素（如遗传、性别、年龄、种族等）无法干预，但通过识别可控因素（如肥胖、职业、饮食、吸烟饮酒、糖尿病、心血管疾病等），指导人们控制体质量、职业防护、膳食营养、戒烟忌酒、合并症管理等，可以更好地防治HOA，改善患者的生活质量。同时，我国缺乏HOA危险因素及临床研究等相关报道，有必要开展进一步研究。

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收稿日期：2023-07-22；修回日期：2023-09-04