加强超声在痛风和高尿酸血症疾病管理中的应用

邵勤

【摘 要】 痛风是常见的炎症性关节炎，与高尿酸血症相关。痛风的发病机制明确，但在疾病的预防、诊断、治疗各环节均存在难点，导致治疗效果不佳。疗效不佳关键问题在于仅将血清尿酸作为诊断和治疗的单一标准和目标，而忽视了尿酸盐负荷这一诱发炎症的直接原因。痛风超声表现分为特异性和非特异性表征，超声能敏感、特异地检测尿酸盐负荷，提供有力的影像学指标，有助于痛风和高尿酸血症的预防、诊断和病情评估及达标治疗。将超声充分应用于痛风和高尿酸血症患者全病程监测，可有效预防疾病，提高诊断及治疗效率，构建预防-诊断-治疗一体的疾病整体管理模式。

【关键词】 痛风；高尿酸血症；超声；疾病管理

痛风是成年男性最常见的炎症性关节炎，与嘌呤代谢障碍所致的高尿酸血症直接相关，是单钠尿酸盐（monosodium urate，MSU）晶体沉积在关节、肌腱及其周围软组织中引发的炎症。痛风和高尿酸血症（hyperuricemia，HUA）危害极大［1-7］，但有效的治疗及疾病管理远未实现［8-9］。

肌骨超声是近年来随着超声技术和设备的进步而迅速崛起的影像学技术，与X线、CT、MRI相比，具有无创、无辐射、便捷、价廉等优点。肌骨超声是检测痛风患者肌肉骨骼受累的有效方式［10-12］。加强超声在痛风和HUA中的应用有利于达标治疗及疾病管理。

1 现状与困难

痛风的病因和发病机制相对明晰，诊断和治疗方法明确。合理的降尿酸治疗可以使MSU晶体溶解，消除炎症并减少痛风石形成，但真实现状并不理想。早期诊断和初始治疗的延迟，降尿酸治疗缺乏规范，患者依从性差等问题普遍存在［8］。造成这种困境的主要原因分析如下。

1.1 疾病预防 从预防层面看，无症状HUA患者缺乏有效管理。HUA是痛风发生的重要前体，痛风的发病率随着血尿酸水平的升高而增加。但许多HUA患者完全无症状，被称为无症状HUA［13］。并非所有的无症状HUA都会发展为痛风，究竟哪部分人群会发生临床痛风并无定论。早期识别无症状HUA患者中的高危人群并进行疾病预防是必须关注的问题。目前，对HUA患者是否施行降尿酸治疗，各国风湿病学会未达成共识，风险/效益比率尚不明确［14-16］。因此，无症状HUA的预防治疗尚无规范可循。

1.2 疾病诊断 从诊断层面看，部分不典型痛风仍存在延迟诊断。痛风的诊断主要依赖于典型的临床表现和血尿酸水平升高，而确诊的金标准是发现MSU晶体［17］，后者需要关节穿刺和晶体的偏振光显微镜检查。临床上部分痛风患者症状并不典型，而急性发作期血尿酸水平低于日常甚至在正常范围。关节穿刺为有创操作，急性期患者不易接受，偏振光显微镜检查普及率低且检测阳性率低。双能CT有利于尿酸盐晶体的发现，但有辐射且价格较高，不便重复。上述原因导致部分患者诊断难度增加，病情被延误或误诊。针对这部分患者，亟待解决的难点是提高痛风早期诊断效率。

1.3 降尿酸治疗 从治疗层面看，痛风和HUA患者的降尿酸治疗达标率低。痛风治疗建议明确提出，单纯痛风患者目标血清尿酸控制

在 < 360 μmol·L-1，高危痛风患者目标血清尿酸控制在 < 300 μmol·L-1［18］。长期以来，血清尿酸水平被认为是常规降尿酸治疗的终点。从理论上分析，只要严格控制血清尿酸达标即可控制痛风的发生、发展，但实际临床中并非如此简单。

痛风缺乏准确反映疾病活动性的生物学指

标［19-20］。作为一种生物标志物，血尿酸的减少尚未最终被证明与临床发作次数的减少或患者长期预后的改善有关［21-22］。仅仅检测血尿酸水平并不能完全准确指示全身MSU负荷。因为检测血尿酸水平只能提供一个即时的尿酸超载快照，而不能评估体内MSU沉积的累积，尤其是在痛风石形成时［23］。有研究提示，在痛风间歇期即使血尿酸水平不高，仍有亚临床关节炎甚至痛风石的存在［24-25］。

新的观点认为，血尿酸和痛风发作减少之间的相关性是不充分的［26-27］。在血尿酸和痛风发作之间缺少一个部分，MSU晶体可能是其关键环节，是MSU晶体而不是血尿酸诱发炎症反应导致痛风的发作［28］。超出正常生理代谢水平的MSU沉积形成MSU负荷，MSU负荷是指体内MSU沉积的总量，包括痛风石在内［29］。它与痛风的发病密切相关，可以预测痛风急性炎症的风险，反映痛风疾病活动性，是指导降尿酸治疗更好的生物学指标。

2 超声在痛风和HUA中的应用

解决上述难题，超声的应用具有重大意义。痛风是MSU晶体沉积在关节和（或）关节周围引发的炎症。沉积的MSU晶体比周围组织反射超声波更强烈因而易被识别。双轨征、痛风石和高回声聚集体被认为是MSU晶体沉积物的特征性超声征象。双轨征是软骨表面MSU晶体沉积。痛风石是MSU的细胞外沉积物被异物巨细胞和单核细胞包围而形成的肉芽肿样结构。聚集体是MSU晶体沉积在滑液或其他软组织中形成微小结节，其大小不足以定义为痛风石。聚集体是早期MSU晶体沉积的超声标志，而双轨征和痛风石是慢性痛风MSU晶体沉积的有用標志［30-31］。滑膜炎是痛风急性期受累关节最为显著的表现，在超声下表现为关节积液、滑膜增厚及滑膜血流信号。这些表征提示活动性炎症，与类风湿关节炎、骨关节炎等炎性关节病中的超声表现相似［32-34］。慢性痛风可出现骨质的侵蚀破坏，在超声下表现为两个垂直平面上的骨皮质不连续。与其他侵蚀性关节炎如类风湿关节炎的骨侵蚀改变不同的是，痛风的骨侵蚀通常发生在关节外［35］。

为确保痛风研究的同质性，风湿病学结果测量（OMERACT）超声工作组于2015年制定了痛风病变的超声定义共识［36］。该共识定义了4种痛风的超声结构性病变，包括双轨征、聚集体、痛风石和骨侵蚀。痛风超声表现分为特异性和非特异性表征［37］。特异性表征是与MSU晶体沉积直接相关的双轨征、聚集体、痛风石，非特异性表征是与急性关节炎相关的关节积液和滑膜炎，以及慢性炎症病程晚期出现的骨侵蚀。鉴于超声在痛风中的特异性表现，它可以在以下几方面发挥作用。

2.1 高危HUA的预防性治疗 痛风的自然病程可分为4个阶段：无症状HUA期、急性发作期、间歇期和慢性痛风期。部分患者和临床医生重视痛风急性发作期的治疗，轻视无症状HUA期和间歇期的监测和治疗。越来越多的证据提示，部分无症状HUA患者在缺乏临床症状的情况下被检测出亚临床滑膜炎和（或）双轨征甚至痛风石［38-40］，这得益于超声、双能CT等影像学技术的发展和应用。新发现促进新的痛风分期分类系统的发展，“无症状HUA伴MSU晶体沉积”这一新的分期被提出，也有观点认为可直接命名为“亚临床痛风”［41-42］。推测这些具有MSU晶体沉积或亚临床滑膜炎的高危HUA人群发生临床痛风的概率更大。从无症状HUA到痛风的转变过程中，可能需要一定的MSU晶体沉积阈值［43］，因此，有必要早期发现和监测亚临床MSU晶体沉积。

如何早期识别HUA患者亚临床病变及其解剖部位尚无定论，但有初步研究报道，第一跖趾关节、膝关节、踝关节，及附属肌腱发现MSU晶体沉

积［44-45］。超声作为一种价廉且便捷的检测方法，可以非常迅速地检测且重复动态观察。有学者建议对血尿酸水平≥8.0 mg·dL-1的无症状HUA患者进行超声检查管理至少2年［46］，以便早期發现尿酸盐晶体沉积或亚临床滑膜炎。探讨亚临床MSU晶体沉积在疾病进展中的重要作用及临床意义，有助于更深入地了解无症状HUA，从而预防疾病的进展。对于早期识别的高危患者给予监测和及时干预，有助于阻止或减轻痛风的发生、发展。

如何对无症状HUA实行降尿酸治疗尚无肯定一致的结论。目前，对于无症状HUA患者进行降尿酸治疗是依据血清尿酸水平及合并的危险因素。如前所述，引发痛风的并不是血清尿酸而是MSU晶体，血尿酸是痛风的主要危险因素，而MSU晶体是直接危险因素。因此，有必要将MSU负荷作为降尿酸治疗的依据和监测治疗反应的主要指标。多达1/3的无症状HUA患者在显微镜下观察到MSU亚临床性晶体的证据［40］。肌骨超声不仅能够检测关节和肌腱中MSU晶体沉积的特征，还可提示亚临床炎症和骨侵蚀［47］。基于以上观点，建议对无症状HUA患者常规使用超声检测筛选具有MSU负荷的高危人群，予以积极的降尿酸治疗。在治疗过程中，定期监测超声下MSU负荷的变化，评估治疗反应，调整药物剂量和治疗时间，达到理想的治疗效果。

2.2 痛风的诊断和病情评估 影像诊断的最新进展为痛风的诊断和评估提供了巨大的帮助。超声检查和双能CT已经被纳入美国风湿病学会（ACR）/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）2015痛风分类标准［17］，两者相比超声更具优势［48-49］。超声不仅可以发现特征性MSU晶体沉积的征象（双轨征、集聚体、痛风石），还可以检测到急性炎症期的滑膜炎和慢性期的骨侵蚀。因此，超声在诊断痛风的同时，还能评估病变分期及病情严重程度。超声异常征象是痛风诊断或鉴别诊断的关键证据［30］，各种超声征象可提示不同的关节损伤。超声在痛风诊断方面还有另一个重要作用，如前所述，直接观察滑液、活检或痛风石中的MSU晶体是诊断金标准，这需要关节穿刺或活检术。超声可用于定位进行抽吸或活检的部位，使手术更加准确、安全［50］。鉴于超声在痛风中的良好作用，现已被EULAR推荐为痛风诊断首选的影像学检查工具［51］。对于诊断困难的患者可采取超声定位下关节穿刺或活检。

2.3 痛风的达标治疗 达标治疗的概念在多种风湿病中得到广泛应用，2016年EULAR首次提出了痛风的达标治疗建议，开创了痛风达标治疗的新时代［52］。其中一个首要原则是将患者的血清尿酸水平控制在目标水平以下，以消除MSU晶体的沉积。这一策略的局限性在于未将影像学纳入治疗目标。痛风是MSU晶体沉积诱发的炎症，MSU负荷在发病机制中起着决定性作用。超声客观且直观地反映MSU负荷即双轨征、聚集体、痛风石的数量及大小［29］。HUA是MSU晶体沉积的主要危险因素，但不同个体形成晶体沉积所需的尿酸阈值不同，诱发炎症的MSU负荷阈值也不同，所以血清尿酸水平并不是反映炎症活动性的精确指标，而MSU负荷及相关的炎症更能准确反映疾病状态。目前的治疗策略集中在抑制血清尿酸水平，临床实践证明，仅将血尿酸水平作为治疗的目标是不够的［21-22，24］。血清尿酸的测量并不能评估尿酸沉积的积累，因此，不能估计尿酸消耗需要多长时间。即时血清尿酸水平与超声检测到的MSU负荷和炎症并不一定相关［53］。OMERACT工作组已经确定，在痛风管理过程中MSU负荷是治疗目标之一［54］。在将血清尿酸控制在目标水平的同时，也要将MSU负荷和炎症降低至目标范围。由于超声在反映MSU负荷和炎症方面良好的敏感性和特异性，可以将超声影像学纳入痛风达标治疗的目标体系中。

已有研究将超声应用于降尿酸治疗过程中，并发现超声与降尿酸治疗的效果相关，显示出疾病特定迹象的消失。研究结果证实，在有效的降尿酸治疗下，超声可以观察到MSU晶体沉积的减少和清除。降低血清尿酸水平可导致双轨征的消失［55-56］。超声测量的痛风石对降低MSU治疗反应的变化很敏感，尿酸浓度和测量的大小变化之间有很强的关系［57-58］。双轨征、痛风石和血尿酸水平在治疗后都有明显变化。其中，双轨征是最敏感和最早的可变标志物［59-60］。因此，MSU负荷被OMERACT工作组确定为痛风管理的治疗目标之一，MSU沉积的减少可以通过超声成像来证明，主要包括痛风病变的4个特征［54］。

超声在痛风达标治疗中至少可以在3个方面发挥作用。首先，在开始降尿酸治疗之前，应常规进行超声检测，准确评估MSU负荷及炎症，为后续治疗中监测病情变化及评估治疗反应打下基础［20］。其次，在降尿酸治疗全程中定期进行超声检测，评估MSU负荷及炎症的变化情况。并将其与血清尿酸水平及患者临床症状相联系，以准确评估疾病活动性及疗效，为临床医生调整降尿酸治疗力度提供依据。观察到晶体沉积物溶解可以帮助痛风患者更好地了解疾病，并提高他们对降尿酸治疗的依从性［61］。最后，超声可用于长期随访。有效的降尿酸治疗可以达到MSU晶体的溶解消失，超声检测到MSU晶体的溶解消失为降尿酸治疗的中止提供根据。许多患者渴望停止降尿酸治疗，何时该停难以确定。如果MSU晶体负荷消失，可以在定期监测的情况下停药观察及预防复发［56］。此外，关节内注射皮质类固醇被认为是急性痛风性关节炎的一种有效和安全的治疗选择，超声定位指导使这一程序更加准确和安全。

3 局限和挑战

超声在痛风和HUA的诊断、治疗和管理中发挥重要作用，但也有局限性。双轨征被认为是MSU晶体沉积的特征性超声征象，但它并非痛风特有。其他晶體病变如焦磷酸钙晶体沉积病中也可出现双轨征，两者的鉴别存在困难［62］。用超声评估晶体沉积量不能自动计算，依赖于检查者的能力和经验。超声仪器的异质性也会影响图像结果的一致性和准确性。

痛风的发病部位多，主要集中在下肢。既往研究中，不同的研究者选择不同部位进行超声影像学检测，双膝、双足为最常见扫描部位［63］，也有检测28个关节和26个肌腱［58］。目前，尚无明确的标准确定哪些部位以及至少需要多少个区域进行扫描和监测。在不确定的情况下用超声检测如此多的部位非常耗时，因此，有必要明确哪些部位在痛风诊断和治疗监测中是有意义的，这将指导医生更高效、准确地开展超声检查。

现有的研究是分散的、独立的，很难将结果统一起来。要想获得标准化和一致性的结果，则需要具有良好敏感性和可重复性的评分系统。目前，有研究使用二元评分系统和半定量评分系统［59-60］，它们需要进一步的验证，同时探索更敏感和准确的评分系统。

4 小 结

超声在痛风和HUA的预防、诊断、治疗、临床监测中有着非常重要的应用价值。建议将超声充分应用于痛风和HUA患者全病程监测，提高诊断及治疗效率，构建预防-诊断-治疗一体的疾病整体管理模式，同时探索更好的评分系统使其更加规范化和标准化。

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收稿日期：2023-06-15；修回日期：2023-07-26