基于肠道菌群探讨中医实脾防治骨质疏松症的机制

张勇杰 曹林忠 李涛 尚征亚 胡康一 杨小瑞

【摘 要】 骨质疏松的发病机制较为复杂，研究发现肠道菌群与骨代谢关系密切，影响着骨质疏松症的发病及预后。中医学认为，骨质疏松症是脾肾亏虚所致。脾为气血生化、生痰之源，脾肾先后天相互资生。脾之功能与肠道菌群的作用极为相似，两者均能资先天脏腑，益骨生髓。近年来，随着中医学的不断创新和发展，实脾类药物调节肠道菌群防治骨质疏松症的相关研究成为热点。总结肠道菌群对骨代谢的影响及实脾类药物对肠道菌群的影响，以期为中医学从脾论治骨质疏松症提供科学依据，为中医药防治骨质疏松症提供新思路。

【关键词】 骨质疏松症；肠道菌群；骨代谢；脾；中医药；机制

骨质疏松症（osteoporosis，OP）是多种原因引起的，以骨量减少、骨组织微观结构破坏、骨脆性增加、易发生骨折为特征的一种代谢性骨病，初期可无明显症状，随着病情发展会出现骨痛，甚至发生骨折，严重威胁着患者的生命安全。中医学将其归属于“骨痹”“骨痿”范畴，认为治疗OP除补肾强骨外，也应重视补脾运脾在治疗过程中的作用，从脾论治也是OP的治疗大法［1］。近年来，随着分子生物学相关研究的不断深入，发现肠道菌群与骨代谢关系密切，是影響OP发病及预后的重要因素［2-3］。通过中医学健脾运脾治疗可以有效调节肠道菌群，防治OP［4］。因此，详细阐述肠道菌群与骨代谢之间的调控机制，以及中医实脾对肠道菌群的影响，对于丰富OP的治疗理论，指导临床从脾论治具有重要意义。

1 肠道菌群概述

人类肠道菌群由1000多种不同的微生物组成，正常人体肠道内菌群之间相互依存和竞争，并与宿主免疫系统相互作用，处于动态平衡中，但是受饮食、环境、年龄、病理状态等因素影响，可发生不同程度菌群失调［5］。肠道菌群失调可导致条件致病菌数量增加，通过调节肠道上皮的营养吸收，黏膜和全身免疫系统、跨肠道内皮屏障信号转导途径等影响远处器官，导致代谢疾病、营养不良、神经系统疾病、恶性肿瘤与心血管疾病等［6］。近年来随着对肠道菌群研究的不断深入，学者发现肠道菌群可以影响宿主代谢，调节肠道免疫功能和屏障功能，改变骨组织免疫状态，影响骨稳态，调节骨量，与OP的发病密切相关［7］。

2 肠道菌群与OP骨代谢

肠道菌群比例失调，导致成骨细胞与破骨细胞骨代谢失衡，骨骼骨量丢失增加，进而参与OP的发生与发展。其机制主要包括以下方面：①肠道菌群比例失调，雌激素生物利用度降低，影响一氧化氮/环磷酸鸟苷磷酸化，抑制成骨细胞分化与骨保护素（OPG）分泌，促进破骨细胞分化，致使骨稳态破坏［8］。②肠道菌群比例失调，抑制免疫系统的发育与成熟，降低机体IgA、IgG等抗体水平，影响Tregs分化及T辅助细胞向Th1和Th17分化的进程，细胞炎症因子水平及肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素（IL）-17、IL-1的分泌，激活核转录因子-κB受体活化因子配体（RANKL）信号通路，从而致使骨代谢紊乱，破坏骨吸收和骨形成之间的平衡［9］。③肠道菌群代谢物中短链脂肪酸，可通过Wnt10影响调节性T细胞促进骨代谢，并升高血清胰岛素样生长因子1水平，影响骨内稳态［10］。同时，短链脂肪酸能够降低肠道局部pH值，增加钙溶解度，促进钙吸收。若肠道菌群失衡，短链脂肪酸水平降低，致使骨代谢失衡，骨量丢失增加。④肠道菌群紊乱导致雌激素水平降低，髓基质细胞与成骨细胞分泌大量RANKL和巨噬细胞集落刺激因子，促进破骨细胞分化，影响骨代谢稳态。此外，肠道是5-羟色胺（5-HT）合成的主要场所，5-HT是肠道菌群和骨代谢之间相互作用的重要分子，可激活成骨细胞前体5-HT 1B受体，抑制破骨细胞骨吸收，并促进成骨细胞骨形成，而肠道菌群紊乱能够降低5-HT水平［11］。⑤肠道菌群紊乱导致肠道吸收功能、中枢食欲、脂肪存储能力异常，脂质代谢紊乱，影响骨髓间充质干细胞成骨-成脂分化，并介导炎症反应，诱导骨稳态失衡。

SCHEPPER等［12］认为，糖皮质激素可以改变肠道菌群的组成，诱导骨细胞凋亡，导致骨代谢紊乱，在OP发生过程中发挥着重要作用，并通过实验发现罗伊氏乳杆菌可以通过增强Wnt10b活性、抑制成骨细胞与骨细胞凋亡，调节骨代谢，证实肠道菌群紊乱可以影响OP发病，补充益生菌罗伊氏乳杆菌可防止骨质流失。KALYANARAMAN

等［13］认为，一氧化氮在调节骨稳态中起着重要作用，可通过激活可溶性鸟苷酰环化酶和cGMP依赖蛋白激酶，促进成骨细胞增殖分化，抑制破骨细胞分化和活性，并发现给予成年大鼠特异性一氧化氮合酶抑制剂后，骨形成受抑制，骨密度降低。宋昕等［14］发现，肠道菌群失调组OP患者血清中IL-6、TNF-α、转化生长因子-β1、骨钙素、骨特异性碱性磷酸酶及抗酒石酸盐酸性磷酸酶5b水平明显高于肠道菌群未失调组，血清25（OH）D水平低于肠道菌群未失调组，且肠道菌群失调组患者关节液中RANKL、核转录因子-κB受体活化因子（RANK）蛋白表达量高于肠道菌群失调组，OPG蛋白表达水平低于肠道菌群失调组，证实肠道菌群失调能够通过RANKL/RANK/OPG通路影响骨代谢。总之，肠道菌群紊乱可通过以上多种途径影响骨稳态，是OP发病的重要机制，调节肠道菌群，调控骨代谢，可作为防治OP的重要靶点。

3 从脾论治OP理论渊源

中医学根据发病特征将OP归属于“骨痿”“骨痹”范畴。《素问·痿论篇》首次记载：“肾者，水脏也，今水不胜火，则骨枯而髓虚……发为骨痿。”“实脾”理论雏形载于《黄帝内经》，“实脾”之“实”有“补脾、运脾、温脾、醒脾”之意，通过实脾维持脾的正常生理功能，进而预防疾病的发生。近年研究发现，“脾”之功能与肠道菌群的作用极为相似，两者均能资先天肾脏，益骨生髓。

3.1 脾为气血生化之源 脾为孤脏，居中焦，受气取汁以化生气血，气血旺盛则骨壮髓充。若脾气不足，生血乏源、运血无力，一方面血虚无以生肉养骨，导致骨死不救，另一方面血瘀则筋骨失濡，致使髓少骨枯，发为OP，正所谓元气既虚，不能达于血管，则血管无气，停留为瘀，气血相因，形成恶性循环，加重OP［15］。《素问·太阴阳明论篇》言：“今脾病不能为胃行其津液，四肢不得禀水谷气……筋骨肌肉，皆无气以生，故不用。”提出脾气虚，无力运化水谷精微，气血生化无源，肌肉筋骨失于濡养，则骨髓空虚，四肢萎废不用。《灵枢·痈疽》言：“肠胃受谷，上焦出气，以温分肉，而养骨节，通腠理。”说明脾胃运化功能正常，水谷精微输布有常，皮肉筋骨得以温养灌注，肢体才能正常活动。研究发现，人体摄入的食物需经肠道微生物代谢才能转化为营养物质和能量，与脾主运化，化生气血功能相符［16］。总之，脾脏生化气血与肠道菌群密切相关，若肠道菌群失调，水谷精微失于运化，气血生化乏源，骨骸失于濡养，致使OP发生、发展，通过健脾益气，使得气血充沛，骨髓得以充养。

3.2 脾为生痰之源 脾气主升，水饮的运化赖于脾气的推动，若脾脏运化失职，水湿停聚则成痰，痰阻则气血壅滞，骨骼失于濡养发为骨痿，气血不通遂见骨骼疼痛［17］。《素问·经脉别论篇》载：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精。”指出脾与水液运化密切相关，脾气健运，则水液运化正常，津液运行、输布正常，痰浊不生，若脾脏运化失司，不能正常输布水饮，痰饮水湿内生。李中梓在《证治汇补·痰证》提出：“脾为生痰之源。”《仁斋直指附遗方论》遵刘宗厚之说，提出“冷痰多成骨痹”之说。中医学认为，异常堆积的脂质属中医学“痰浊”范畴，而肠道菌群是调节脂质积聚的重要因素，肠道菌群结构失调可通过影响胆汁酸、短链脂肪酸及碳水化合物的代谢过程，导致脂质代谢紊乱、脂质堆积［18］。总之，肠道菌群失调与“痰浊”的形成密切相关，而痰浊内停是OP发病的重要病机，通过运脾化湿之法，使得水饮皆去，则气血运行通畅，骨骼得以濡养。

3.3 脾肾先后天相互资生 肾为先天，主骨生髓，若肾脏气阴亏竭，则骨枯髓减，发为骨痿，而脾为后天之本，脾脏健运可资助先天肾脏，益骨生髓，且肌肉为脾所主，若骨肉不相亲，肉不濡骨，则骨死，如《素问·五脏生篇》云：“肾之合骨也，其荣发也，其主脾也。”黄元御遵《黄帝内经》“肾之主在脾”之说，提出：“肾水制于脾土，其不至下流者，脾制之也，故所主在脾。”李东垣也认为，OP与脾土肾水病变密切相关，脾阳虚衰难以滋养肾水，导致肾水失司，骨骸失充，在《脾胃论》中载：“大抵脾胃虚弱……脾胃则下流乘肾，则骨乏无力，是为骨痿。”李中梓遵循前世医家主张，提出“脾肾相赞”理论，并载于《医宗必读》，认为脾肾两脏相辅相成，临床上治疗肾脏相关疾病的同时应注重补脾以养先天［19］。脾脏生化气血与肠道菌群营养物质代谢相似，均可资先天肾脏，益骨生髓，正如脾赖先天为之主，肾赖后天为之资。通过补脾养血、健脾益气，调节肠道菌群结构，能够促进精微物质的吸收，使肾得资、髓得充、骨得养。

4 实脾要药对肠道菌群的影响

脾脏亏虚与肠道菌群失调密切相关，可以通过调理脾脏促进肠道菌群的平衡。徐慧慧等［20］认为，脾虚能够导致肠道菌群功能紊乱，是影响OP发病的关键因素，提出肠道菌群功能正常是脾脏健运的重要基础，也是维系脾肾相关的重要纽带。张会永等［21］认为，脾脏亏虚能够诱使肠道菌群紊乱，阻碍钙和维生素D等物质的吸收，影响“脾主肌肉”功能的发挥，这同样是脾主运化的微观表现。近年研究发现，脾虚与肠道菌群联系密切，脾阳虚证患者的肠道菌群构成中厚壁菌门增多、拟杆菌门减少，菌群组成变化显著［22-23］。何珂等［24］发现，脾虚湿困可导致肠道菌群的数量、种类及分布均发生异常，粪杆菌属、布劳特氏菌属、罕见小球菌属与小类杆菌属的比例降低。ZHOU等［25］发现，人参皂苷能够调节肠道菌群结构，增加各种有益黏膜细菌类群，如梭状芽孢杆菌、双歧杆菌和乳酸菌科等，改善肠道免疫和屏障功能。WANG等［26］发现，人参多糖可以通过调节肠道菌群组成，保护肠道黏膜屏障，恢复mTOR依赖的自噬障碍，激活自噬，抑制核转录因子-κB、氧化应激和细胞因子的释放，进而抑制炎症反应。白术为益气健脾要药，对于肠道菌群有良好的调节作用。冯文林等［27］发现，白术多糖可水解成单糖，促进肠道益生菌生长，降低大肠杆菌的含量，促进肠道菌群平衡。黄文武等［28］发现，番泻叶灌胃造模的脾虚模型大鼠由具有益气健脾功效的四君子汤或单味药水煎液干預后，白术组大鼠粪便中的肠道菌群多样性指数、短链脂肪酸含量和相似性系数较模型组升高颇为显著，其他组部分指标也有明显升高。以上可见，脾脏健运失司、运化失职能够导致肠道菌群紊乱、代谢产物失衡，而具有实脾作用的中药能够促使肠道菌群再平衡。

5 小 结

综上所述，OP是骨科临床常见病、多发病，因其发病率高、危害性大，受到学者的广泛关注。肠道菌群通过其代谢产物，以及影响激素水平、调节免疫系统、影响肠道屏障功能和吸收功能等多种途径，影响OP的发病及病程进展。中医学认为，脾脏健运失司、运化失职是OP的重要病机，实脾是治疗OP的有效治法。随着中医学的创新与发展，发现可以通过健脾益气、补脾养血、运脾化湿和滋养脾阴调节肠道菌群，影响骨稳态，防止OP的发生、发展。通过对肠道菌群与OP骨代谢的关系，以及调理脾脏对肠道菌群的影响进行阐述、总结，为中医实脾调节肠道菌群防治OP提供理论依据。

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收稿日期：2023-05-26；修回日期：2023-06-30