中医药治疗高尿酸血症的作用机制研究进展

谢克琴　钟琴

【摘 要】 总结中医药治疗高尿酸血症的作用机制研究进展，归纳中医药研究中存在的不足和难点，并提出研究思路。

【关键词】 高尿酸血症；痛风；痛风性关节炎；中医药；综述

痛风性关节炎是由于嘌呤代谢障碍引起的尿酸盐晶体（MSU）在关节及其周围组织中沉积所致的异质性疾病，是一种常见病、多发病。流行病学资料显示，其发病率在世界范围内呈逐年上升[1]、

沿海地区发病率尤高的趋势[2]。痛风的病因与发病机制尚不完全清楚，研究表明，高尿酸血症（hyperuricemia，HUA）是痛风的主要生化基础，嘌呤代谢障碍所致尿酸生成过多或排泄减少，导致尿酸浓度过高，当超过其溶解度而达过饱和状态时，致使尿酸钠微晶体沉积于关节或关节周围组织，引起诸多信号通路及细胞因子的激活或抑制，最终引发急性痛风性关节炎的发作，认为痛风性关节炎的发病率与血尿酸水平相关[3-6]。随着分子生物学的不断发展，现代医学对痛风发病机制的研究也越来越深入，为研究中医药降尿酸的作用机制开拓了新的视野。本文将近年来中医药治疗HUA的作用机制相关研究进行综述，旨在探讨中医药治疗高尿酸血症的分子机制。

1 促尿酸排泄或减少尿酸生成

尿酸是嘌呤代谢的终产物，尿酸排泄减少或尿酸生成增多均可致HUA的形成。其中，只有不到10%的患者是因尿酸生成增多所致，尿酸增多的主要原因是嘌呤代谢酶的缺陷[7]。而尿酸排泄障碍是HUA发病的关键，研究表明，80%～90%的HUA患者具有尿酸排泄障碍[8]。因此，促进尿酸排泄是减少HUA发病的重要机制之一；而尿酸生成增多主要与人体相关酶的缺陷有关。潘红英等[9]观察加味四妙丸（黄柏、苍术、薏苡仁、牛膝、土茯苓）有效部位群抗HUA作用机制，结果显示，有效部位群可显著降低HUA大鼠血清尿酸水平（P < 0.01），升高模型动物红细胞嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）活性（P < 0.01）、降低血清黄嘌呤氧化酶（XOD）活性（P < 0.05或P < 0.01），提示其降尿酸机制可能与其抑制血清XOD活性使尿酸合成减少以及激活尿酸酶活性促进尿酸分解有关。尚虎虎[10]研究酸脂清制剂对高尿酸并高脂血症大鼠肝脏黄嘌呤氧化酶的影响，结果显示，酸脂清制剂组较对照组（别嘌醇）XOD水平并无明显下降，但其降尿酸效果优于对照组，这提示其降尿酸机制可能不是通过降低XOD水平，减少尿酸生成来实现，而是通过促进尿酸排泄达到效果。曾金祥等[11]研究车前子醇提物对急性HUA小鼠血尿酸水平的影响及机制，结果显示，车前子醇提物能抑制XOD与腺苷脱氨酶（ADA）活性并下调肾脏尿酸盐重吸收转运子mURAT1 mRNA的表达，这可能是降低血清尿酸水平的机制。黄胜男等[12]观察菊苣干预HUA鹌鹑尿酸及5-核苷（5-NT）、ADA、PNP、鸟嘌呤脱氨酶（GDA）、XOD活性研究的影响，探讨菊苣防治HUA的可能机制，结果显示菊苣高、低剂量组可显著降低鹌鹑尿酸水平（P < 0.05），不同程度地抑制5-NT、ADA、PNP、GD、XOD的活性（P < 0.05，P < 0.01）。这提示菊苣降低尿酸机制可能与其降低尿酸代谢酶5-NT、ADA、PNP、GD、XOD的活性有关。

HUA是痛风发病的重要生化基础和最直接的危险因素，通过中医药直接促尿酸排泄或减少尿酸生成来治疗HUA，已成为近年来降尿酸的研究靶点，目前此方面的中医药研究文献较多，显示了较好的临床应用前景，但动物实验的成功转化为临床应用的优势，还有待进一步研究。

2 调节尿酸转运蛋白及其基因表达

肾脏是尿酸排泄的主要器官，人体2/3的尿酸主要经肾脏排出，负责尿酸转运的是固定在肾小管上皮细胞上的各种转运蛋白，这些蛋白的基因突变或缺失是引发血液尿酸浓度异常的主要原因。研究已证实尿酸盐转运体UAT、人尿酸盐转运子hURAT1、有机阴离子转运体hOAT1和hOAT3与尿酸转运有关[13]。因此，以尿酸转运蛋白为靶点，调节尿酸转运蛋白的表达是治疗HUA的有效策略表达而达到促进尿酸排泄，具有保护肾功能的作用。陈光亮等[14]研究萆薢总皂苷（TSD）对大鼠慢性HUA的防治作用及对肾脏URAT1表达的影响，用RT-PCR法、免疫组化法分别测定大鼠肾小管细胞URAT1 mRNA和URAT1蛋白的表达，结果显示，TSD呈剂量依赖性降低HUA大鼠的血清尿酸水平，增加尿尿酸浓度和尿酸排泄量，降低肾脏URAT1 mRNA和URAT1蛋白的高表达，其降尿酸机制可能与抑制URAT1的表达有关。吴杲等[15]采用PCR技术检测HUA小鼠URAT1、OAT1、OAT3的mRNA的表达量，观察虎杖苷的降尿酸作用及其机制，结果显示，虎杖苷组较模型组可显著降低血尿酸（P < 0.05），抑制URAT1的mRNA表达，增加OAT1及OAT3的mRNA表达。孙红等[16]观察土茯苓等中药抑制URAT1表达及降尿酸作用筛选研究，采用实时荧光定量PCR检测土茯苓、车前子对高尿酸大鼠肾脏URAT1基因的mRNA相对表达量，结果显示，与模型组相比，中药组可明显降低HUA小鼠血尿酸（P < 0.01），且URAT1 mRNA表达均低于模型组，与调节大鼠肾脏URAT1基因的mRNA表达有关。这提示土茯苓、车前子促进尿酸排泄机制可能与下调大鼠肾脏URAT1基因的mRNA表达有关。

尿酸转运蛋白是维持血尿酸水平的关键离子通道，抑制尿酸转运蛋白的表达是控制尿酸排泄的主要手段。目前，借助现代分子生物学技术，中医药调节尿酸转运蛋白表达的相关性研究显示了其较好的临床应用前景。

3 改善或减少HUA的脂质过氧化

相关研究表明，尿酸是人体中重要的内源性抗氧化剂之一[17]，但其水平的持续升高可加强体内的氧化应激反应[18]，导致脂质过氧化。而HUA脂质过氧化与高血压、糖尿病、代谢综合征、肾和心血管疾病发生发展密切相关。李敏等[19]通过测定痛风患者血浆氧化低密度脂蛋白、丙二醛浓度和超氧化物歧化酶（SOD）活性及相互关系，发现痛风患者易于发生脂质过氧化反应，可能是其容易发生动脉粥样硬化的原因之一。因此，改善或减少HUA的脂质过氧化对疾病发生发展具有重要意义。姚芳芳等[20]研究槲皮素和芹菜素对HUA大鼠血尿酸及抗氧化能力的影响，通过测定血尿酸、尿素氮、血肌酐、丙二醛、SOD、总抗氧化能力的水平，结果发现，槲皮素和芹菜素不但能降低HUA大鼠的血清尿酸水平，且能增强HUA大鼠的抗氧化和清除氧自由基的能力，减少脂质过氧化。史珅等[21]予苹果多酚对Wistar大鼠HUA模型进行灌胃，通过测定大鼠血清总抗氧化能力，脂质过氧化产物含量，SOD、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶活力，发现苹果多酚可显著提高HUA大鼠的总抗氧化能力，抑制脂质过氧化及SOD活性，维护机体氧化还原平衡。

改善或减少HUA的脂质过氧化是减少尿酸水平的作用机制，中医药尤其是中药提取物的研究在动物实验的研究中取得了较可观的成绩，但完成临床研究的转化尚需进一步努力。

4 抑制炎症细胞因子

痛风的急性发作表现为MSU晶体沉积于关节或关节周围组织所致的炎症反应。研究已发现并证明，在MSU晶体沉积的过程中，表现为受累关节大量炎症细胞和炎症因子的浸润，对滑膜炎症的发展、软骨基质的破坏具有重要作用。许多中医药已被证实具有抗炎、镇痛的功效。王天等[22]研究复方土茯苓颗粒对HUA肾病模型小鼠肾功能及白细胞介素（IL）-1β、IL-6表达的影响，对模型小鼠肾脏匀浆采用ELISA法检测组织中IL-1β、IL-6的含量，结果显示，复方土茯苓颗粒组（土茯苓、粉萆薢、山慈菇、王不留行、牛膝）与造模组相比，可显著降低血尿酸、尿素和肌酐水平（P < 0.01），且IL-1β、IL-6水平较造模组低（P < 0.05），提示复方土茯苓颗粒能够有效降低HUA肾病模型小鼠尿酸、肌酐、尿素氮水平，保护尿酸造成的肾脏损伤，可能机制为降低IL-1β、IL-6等炎症因子的表达。王淳等[23]探讨消石利尿化瘀法对HUA小鼠的抗炎机制，采用放射免疫分析法测定大鼠血清IL-1β、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-4的含量，结果显示，消石利尿化瘀组（金钱草、车前子、土茯苓、黄柏、萆薢、川牛膝、赤芍、青风藤、丹参等）与模型组比较，能显著升高大鼠血清IL-4含量

（P < 0.05），降低IL-1β、TNF-α的表达（P < 0.05），表明消石利尿化瘀组降尿酸机制可能与降低促炎因子IL-1β、TNF-α含量及升高抗炎因子IL-4含量有关。徐莎婷等[24]探讨当归拈痛汤及其拆方对急性痛风性关节炎大鼠血尿酸值、IL-1β、TNF-α、环氧化酶-2（COX-2）的影响，先后与腺嘌呤合乙胺丁醇灌胃及踝关节内注射尿酸钠（MUS）造成大鼠HUA模型及大鼠急性痛风性关节炎模型，测定大鼠血尿酸值，并以免疫组化染色法检测IL-1β、TNF-α、COX-2在大鼠滑膜组织中的表达，结果显示，当归拈痛汤全方组（羌活、防风、升麻、葛根、白术、苍术、当归、人参、甘草、苦参、炒黄芩、知母、茵陈、猪苓、泽泻）及其拆方组均有降低血尿酸的作用，其机制可能与对急性痛风性关节炎的滑膜组织中炎性因子（IL-1β、TNF-α、COX-2）的抑制作用有关，且以当归拈痛汤全方组作用最佳。

通过抑制痛风性关节炎炎症细胞因子而降尿酸的研究是近几年中医药研究的热点，但由于痛风发病机制尚不完全清楚，中药复方成分复杂，作用机制尚需进一步深化探讨，并尽可能通过中药单方或中药提取物进行临床转化研究，其作用机制更明确，研究前景更广。

5 问题及展望

中医药治疗HUA有确切疗效，其机理研究也已从直接促尿酸排泄或减少尿酸生成、调节尿酸转运蛋白及基因表达、改善或减少HUA脂质过氧化、抑制炎症细胞因子等多个方面进行了探讨和阐述，但目前多是动物实验研究，要使动物研究向人体研究转化还需要一定的距离。其次，中药成分复杂，具有多个作用靶点，虽然研究已深入到分子生物水平，但不管是动物研究还是临床研究，多停留在药物治疗后的简单观察，对其作用机制仍不能完全做出准确评价。如何充分利用分子生物学技术、基因技术、细胞遗传学技术等手段，结合传统中医药理论，发现中医药作用的靶点及干预环节，可能是HUA治疗的新突破口。因此，中药治疗HUA的机制研究还急待于深入和完善，以利于推广和发掘针对HUA有良好疗效的中药。

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收稿日期：2016-03-11；修回日期：2016-06-11