益气养阴解毒方联合西妥昔单抗及帕博利珠单抗治疗晚期高龄下咽癌患者1 例并文献复习

齐小玉，乔金飞，伍荣庭，李平，苏丽#

1安徽中医药大学研究生院，合肥 230038

2安徽医科大学第一附属医院中西医结合肿瘤科，合肥 230022

3安徽医科大学中西医结合肿瘤中心，合肥 2300220

下咽癌相对罕见，占所有头颈部肿瘤的3%～5%，由于下咽位置较隐匿，下咽癌早期临床表现不典型且不易被发现，确诊时大部分患者已达晚期，5 年生存率仅为15%～45%[1-2]。约30%的下咽癌患者年龄在70 岁以上，无法耐受手术及高强度放化疗，导致存在肿瘤控制失败的风险[3]。近年来，靶向治疗及免疫治疗联合化疗在晚期头颈部鳞状细胞癌治疗中的应用明显延长了患者生存期[4]，但也存在一定的药物不良反应。研究表明，中药可以防治靶向治疗及免疫治疗药物产生的不良反应，提高患者的生活质量[5-6]。因此，中药联合免疫治疗及靶向治疗为不能耐受放化疗的晚期高龄下咽癌患者的治疗提供了新的思路。本文报道1 例经益气养阴解毒方联合西妥昔单抗及帕博利珠单抗治疗的高龄晚期下咽癌患者的诊疗经过并进行相关文献复习。

1 病历资料

患者女，初诊时86 岁，既往有高血压（极高危组）、Ⅱ型糖尿病及冠状动脉粥样硬化性心脏病，目前病情控制稳定。2020 年3 月8 日患者因咽部不适就诊于安徽省立医院，行电子喉镜示左侧梨状窝及食管口处可见新生物，表面凹凸不平（图1A、图1B）。头颈部MRI 示下咽壁肿物侵犯双侧杓状软骨会咽皱襞、环状软骨，左侧颈静脉上组及双侧颈静脉中下组多发异常强化淋巴结，考虑转移，颅脑内未见转移征象。穿刺病理示：（左侧梨状窝）符合中-低分化鳞状细胞癌。患者下咽癌诊断明确，临床分期为Ⅳ期。2020 年4 月22 日行下咽癌及颈部淋巴结区域调强放疗3 次，期间患者出现胸口憋闷、咳痰黏稠、咽部疼痛、口腔黏膜损伤、进食困难加重。评估无法继续耐受放疗，遂停止。痰培养：肺炎克雷伯菌超广谱β-内酰胺酶（extended spectrum β-lactamases，ESBL）阴性，菌落计数1+。2020 年5 月5 日转入安徽医科大学第一附属医院中西医结合肿瘤科治疗，肿瘤标志物：糖类抗原19-9 34.67 U/ml，癌胚抗原3.40 ng/ml，鳞状细胞癌抗原1.05 ng/ml。颈胸部增强CT 示下咽部有病灶，局部淋巴结增大，肺部炎症（图2A）。程序性死亡受体配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）检测：联合阳性分数（combined positive score，CPS）为25。予以抗感染、化痰、止咳、平喘等对症治疗后肺部炎症较前改善。为控制肿瘤病情，与患者家属沟通并征得同意后，于2020 年5 月12 日至2022 年2 月26 日行“西妥昔单抗600 mg+帕博利珠单抗100 mg，每3 周”方案联合科室自拟的益气养阴解毒方治疗26 个周期，期间疗效评价为部分缓解，趋于稳定（图2B）。患者无咽痛及口腔黏膜损伤，进食不畅明显好转，偶有咳嗽咳痰，手足轻度皮疹。卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分从60 分提高至90 分。于2022 年3 月26 日开始行“帕博利珠单抗100 mg，每3 周”单药方案配合中药益气养阴解毒方维持治疗，末次治疗时间为2022 年12 月27日，影像学评估病情为稳定（图2C），复查喉镜示下咽癌治疗后较前明显改善（图1C、图1D）。患者治疗过程中未诉明显不适，不良反应仅表现为轻度皮疹，KPS 评分维持在90 分，仍在随访。

图1 下咽癌患者的电子喉镜检查结果

图2 下咽癌患者的CT检查结果

2 讨论

下咽癌是头颈部鳞状细胞癌中一种较为罕见的类型，约60%的局部晚期（Ⅲ～Ⅳ期）患者会出现复发或转移，复发或转移患者的预后较差，中位总生存期（overall survival，OS）为10～13 个月[7-8]。复发或转移性头颈部鳞状细胞癌的治疗方法包括放疗、化疗、分子靶向治疗及免疫检查点抑制剂治疗等。近年来，西妥昔单抗/帕博利珠单抗联合化疗在复发或转移性头颈部鳞状细胞癌领域进行了大量临床研究，结果显示较单纯化疗疗效有所提高，中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）为2.1～6.0 个月，中位OS 为8.0～14.9 个月，常见不良反应有皮疹、痤疮状皮炎、肺部感染、呼吸困难、疲劳、黏膜炎等[9-17]。针对高龄、体质较差、不能耐受放化疗的患者，美国加州大学圣地亚哥分校摩尔斯癌症中心进行了一项研究，采用帕博利珠单抗联合西妥昔单抗治疗复发或转移性头颈部鳞状细胞癌，结果显示，6 个月的客观缓解率（objective response rate，ORR）为45%，中位PFS 为6.5 个月，中位OS 为18.4 个月[4]。这项研究中，看到了较好的临床疗效，但同时也出现了治疗相关的不良反应，如皮疹、皮肤干燥、疲劳、口腔黏膜炎、结肠炎、低镁血症、喉水肿、酸中毒等。

本例患者为86 岁高龄患者，合并多种并发症，入院时出现咽痛、胸闷气喘、咳嗽咳痰、痰多色黄质黏、进食困难、睡眠差、舌质红少苔、脉细数，中医辨证属气阴两虚证。患者不能耐受放化疗，予以帕博利珠单抗联合西妥昔单抗方案治疗。同时为了兼顾两种药物的不良反应以及患者的颏下症状，予以益气养阴解毒方联合治疗。本课题组曾采用益气养阴解毒方预防表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）-酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）类药物引发的皮疹，效果良好[18]。该方组成：炙黄芪40 g、地黄20 g、党参10 g、炒白术10 g、炒白芍20 g、茯苓15 g、炙甘草5 g、三七粉3 g、酒黄芩10 g、麦冬15 g、醋鳖甲10 g、陈皮10 g、枇杷叶20 g、浙贝母15 g。具有益气养阴扶正、解毒散结之功。方中重用黄芪，取其甘温补气，主入肺脾两经，补脾健肺；臣以地黄、党参、麦冬、鳖甲滋阴，三七粉起散瘀消肿之效，炒白芍敛阴柔肝，缓急止痛；佐以白术、茯苓健脾益气，浙贝母、黄芩清热散结解毒，加以陈皮、枇杷叶理气止咳；最后以甘草为使，补脾益气，清热解毒，缓急止痛，调和诸药。全方共奏益气养阴、理气止咳、解毒散结之功效。服用方法：水煎服，一日一剂，每剂煎药200 ml，等分为两份，早晚饭后服用。服药期间，应忌生冷辛辣黏腻等刺激肠胃及不易消化的食物。连续服用1 个月后，患者症状明显好转。后以益气养阴解毒方为基础方随症加减联合西妥昔单抗及帕博利珠单抗治疗，目前患者的PFS 已达30 个月，远长于下咽癌患者的中位PFS，OS 仍在延长，仅出现轻度皮疹反应，生活质量明显提高。

综上所述，运用益气养阴解毒方联合西妥昔单抗及帕博利珠单抗治疗本例高龄晚期下咽癌患者取得显著疗效，且安全性较高，为临床中西医结合辨证治疗高龄晚期下咽癌患者提供了新的思路，后续可通过开展大样本量临床试验进行验证，以及进行相关基础实验探索益气养阴解毒方减轻靶向治疗联合免疫治疗所致不良反应的分子机制。