帕博利珠单抗在头颈部鳞状细胞癌治疗中应用的研究进展

林陈心子，王珉珉，袁浩洋，吴金鸿

（1.苏州大学苏州医学院，江苏 苏州 215006；2.昆明理工大学医学院，云南 昆明 650031）

头颈部鳞状细胞癌（Head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC）是我国常见的恶性肿瘤之一。由于其临床症状并不明显，因此患者在确诊时病情大多已经进展至中晚期。其中约60%的局部晚期头颈部鳞状细胞癌会出现复发或转移（recurrent/metastatic，R/M）。近年来，相关治疗手段日趋丰富，除常规手术及放化疗外，目前的相关临床研究仍集中在寻求新的药物靶点上，以求进一步提高疗效。其中，免疫治疗的发展为头颈部鳞癌患者未来的个体化治疗指明了新的方向，但患者的中位生存期（Overall Survival，OS）仍不容乐观。目前，程序性细胞死亡受体（programmed cell death-1，PD-1）及 其 配 体（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）相关的免疫治疗在复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌（R/M HNSCC）患者的治疗中已显示出较好的应用前景[1]。2016 年，美国食品和药物管理局（FDA）批准了PD-1 缓聚剂帕博利珠单抗（Keytruda，pembrolizumab）的临床应用，主要是用于治疗在含铂化疗期间或化疗之后，依旧出现疾病进展的R/M HNSCC 患者。其批准依据是KEYNOTE-048 的全球关键性Ⅲ期临床试验成果。该试验显示，帕博利珠单抗与化疗结合治疗可以改善患者的总体生存率（Overall Survival，OS），且安全性良好。2020 年，帕博利珠单抗药物已获中国国家药监局(NMPA) 批准使用，规定其可用于治疗PD-L1 联合阳性评分（CPS）≥20 分且不可切除的R/M HNSCC患者。本文就帕博利珠单抗在HNSCC 治疗中应用的研究进展作简要综述。

1 PD-1 靶点与帕博利珠单抗的分子作用机制

PD-1 抑制剂是一种免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICI），其可通过阻止PD-1 与某些肿瘤细胞上的配体结合，提高身体对肿瘤细胞的免疫反应。T 细胞表面的PD-1 与肿瘤细胞表面表达的PD-L1结合，会促使肿瘤生长，而PD-1 抑制剂可通过阻断PD-1/PD-L1 的结合，激起免疫反应，从而起到抗肿瘤的作用[2-4]。帕博利珠单抗是一种能够抑制PD-1 和PD-L1 结合的人源化单克隆IgG4 抗体，它能够激活T淋巴细胞，使其对肿瘤产生杀伤作用[5-10]。其对肿瘤的反应速度和疗效持久，对肿瘤有很好的抑制作用。

2 帕博利珠单抗在HNSCC 治疗中的应用

大量的研究表明，帕博利珠单抗在HNSCC 治疗中的应用效果较好。见表1。

表1 帕博利珠单抗治疗相关研究结果

2.1 帕博利珠单抗治疗HNSCC 的大型研究

2.1.1 KEYNOTE-048 KEYNOTE-048 是一项全球多中心前瞻性的Ⅲ期临床研究，该研究对比了帕博利珠单抗联合化疗和经典标准EXTREME 方案（西妥昔单抗+ 铂类+ 氟尿嘧啶）治疗R/M HNSCC 的疗效。KEYNOTE-048 的Ⅲ期临床研究结果显示，帕博利珠单抗在CPS ≥1 分的患者群体中应用，可带来长期的生存获益。为进一步确定PD-L1 表达对结果的预测价值，Burtness[5]对KEYNOTE-048 的PD-L1 亚组进行了疗效分析。在使用帕博利珠单抗治疗的患者中，PD-L1 CPS ＜1 组 的OS 为11.3 个 月，CPS 1-19 组的OS 为10.1 个月。随着PD-L1 表达的增加，帕博利珠单抗化疗的疗效也有所增加。一项在日本进行的回顾性队列研究得到了相似的结论，该研究旨在确定帕博利珠单抗治疗方案的真实治疗结果。结果显示，帕博利珠单抗治疗方案显示出较高的应答率，ORR 为61.9%，患者生存获益良好，1 年生存率为64.5%，1年无进展生存率（Progression-Free Survival，PFS）为54.9%，这与KEYNOTE-048 的报道结果相似。而且，当肿瘤细胞阳性比例评分（TPS）较高( ≥40%) 时，总生存率和无进展生存率均显著提高。ECOG-PS 为0的R/M HNSCC 患者的生存率良好。

2.1.2 KEYNOTE-012 KEYNOTE-012 为 一 项IB 期多队列研究，该研究补充了帕博利珠单抗在晚期实体肿瘤治疗中的有效性和安全性。Tahara[6]报道了来自日本五个医疗中心R/M HNSCC 患者的研究结果，患者每3 周接受200 mg 帕博利珠单抗的治疗。总体有效率为19%（95%CI：7-39）。OS 为11.6 个月（95%CI：4.7-17.7）。在相关报道的扩展队列结果中，患者的6个月PFS 和ORR 分别为23% 和59%。总体而言，来自亚太地区的HNSCC 患者对帕博利珠单抗的耐受性良好，此药应用后具有持久的抗肿瘤活性。有研究指出，PD-1 通路是HNSCC 重要的免疫检查点，其已成为HNSCC 的有效治疗靶点。

2.2 帕博利珠单抗治疗耐药的HNSCC

Fuereder[7]对铂耐药（铂类化疗结束后12 个月内疾病复发或无反应）的R/M HNSCC 患者进行DTX+P方案（1 小时内输注多西紫杉醇75 mg/m2+ 帕博利珠单抗200 mg，每3 周输注1 次，治疗6 个周期，随后进行帕博利珠单抗维持治疗）治疗的结果显示，患者 的3 个 月ORR 为22.7%，1 年PFS 和OS 分 别 为27.3% 和68.2%。EORTC QLQ-30 生活质量调查显示，患者的全身健康状况、功能和症状评分均无明显的下降，其咳嗽症状、对管饲和营养补充剂的依赖均有所改善。这证明了DTX+P 方案对于铂耐药的R/M HNSCC 患者而言是一种可行、安全、有效的治疗方案。Bauml[8]得到了相似的临床研究结果，其对铂和西妥昔耐药的R/M HNSCC 患者进行帕博利珠单抗治疗（每3 周使用帕博利珠单抗200 mg）的结果显示，患者的ORR 为16%（95%CI：11%-23%），PFS 为2.1 个月，OS 为8 个月。Sacco[10]对HNSCC 患者进行帕博利珠单抗+ 西妥昔单抗治疗（每3 周静脉注射200 mg 帕博利珠单抗，西妥昔单抗的初始剂量为每周静脉注射400 mg/m²，之后改为每周静脉注射250 mg/m²）的结果显示，患者的6 个月ORR 为45%，OS 为18.4 个月。有研究指出，对既往未接受过PD-1 或EGFR 抑制剂治疗的HNSCC 患者进行帕博利珠单抗和西妥昔单抗联合治疗可取得良好且持久的疗效，治疗后患者的总生存率较高。

2.3 帕博利珠单抗与西妥昔单抗治疗R/MHNSCC

Cohen[9]将每3 周静脉注射200 mg 帕博利珠单抗的患者作为帕博利珠单抗治疗组，将接受标准剂量甲氨蝶呤、多西紫杉醇或西妥昔单抗静脉注射治疗的患者作为标准组。帕博利珠单抗治疗组的OS 为11.6 个 月（95%CI ：8.3-19.5），标 准 组 为6.6 个 月（95%CI ：4.8-9.2），二者的12 个月总生存率分别为47%（95%CI ：34-58）和25%（95%CI ：16-37）。Burtness[5]对帕博利珠单抗化疗与西妥昔单抗化疗进行了亚组分析，PD-L1 CPS ＜1 组的OS 分别为11.3个月（帕博利珠单抗化疗）和10.7 个月（西妥昔单抗化疗），CPS 1-19 组的OS 分别为12.7 个月（帕博利珠单抗化疗）和9.9 个月（西妥昔单抗化疗）。这表明，与西妥昔单抗化疗相比，帕博利珠单抗化疗可显著改善PD-L1 人群的总体生存率，可作为目前常规化疗之外的辅助化疗方案。

3 帕博利珠单抗的不良反应及治疗策略

在肿瘤侵袭人体正常细胞的过程中，T 细胞会导致一种与自身免疫疾病相似的炎性疾病，即免疫相关性不良事件(immune-related adverse events，irAEs)[3]。帕博利珠单抗治疗的主要副作用是疲劳、食欲不振、腹泻、皮疹和瘙痒。在治疗期间可能会引起内分泌方面的不良反应，如甲状腺机能低下或亢进、垂体炎等，发生率约为9.1% ；部分患者可在治疗2个周期后出现肝脏损害[4]。副反应可以在多个器官系统中同时出现，因此必须对可疑病例进行全面的评价，以明确原因或排除其他原因。帕博利珠单抗的常见不良反应及治疗策略见表2。

表2 帕博利珠单抗的不良反应及治疗策略

4 结语与展望

近几年，国外开展了多项关于帕博利珠单抗治疗晚期头颈鳞癌和复发性头颈鳞癌的临床研究，研究结果表明使用帕博利珠单抗进行治疗可以提高患者的疗效。由于该药在中国获批的时间较短，目前相关数据仍存在局限性，并且多项临床研究显示帕博利珠单抗也存在一定的毒副反应，但不同于常规的化学疗法，帕博利珠单抗的不良反应是由药物引发的身体免疫反应所致，因此大多数研究者仍然认为帕博利珠单抗具有良好的耐受性和安全性。有研究表明，ECOG-PS为0 的R/M HNSCC 患者使用帕博利珠单抗进行治疗可取得良好的效果，能够有效提高其生存率。有学者认为，帕博利珠单抗可作为PD-L1 阳性肿瘤患者的首选治疗方案，而对于PD-L1 表达较低或肿瘤复发的患者，帕博利珠单抗联合化疗亦是合适的治疗方法。

综上所述，帕博利珠单抗的使用对于进展期头颈鳞癌患者的治疗具有重要意义；另外，考虑到帕博利珠单抗的费用效益比，值得通过研究寻找更多的帕博利珠单抗疗效预测因子。对相关耐药机制的深入研究可能有利于进一步提高头颈鳞癌患者使用帕博利珠单抗的临床获益。笔者认为，随着相关研究的不断深入，帕博利珠单抗在头颈鳞癌个体化治疗中的应用具有光明的前景。