程序性死亡受体1 抑制剂联合化疗治疗食管癌的疗效及对患者免疫功能的影响

王建新，时沛，李颖璐，孙义长

南阳医学高等专科学校第一附属医院肿瘤内科，河南南阳 4730000

食管癌是临床常见的消化道恶性肿瘤，多数患者由于食管受压导致食管狭窄进食困难，营养状况往往较差[1-2]。随着中国老龄化的加剧，食管癌的发病率逐渐上升，食管癌患者早期可无明显症状，多数患者确诊时已进展为晚期，失去了手术治疗的机会[3]。晚期食管癌患者多采用姑息性化疗，但多数患者对常规的化疗药物如紫杉醇、顺铂等的敏感性较差，不能取得令人满意的结果，无法获得较好的生存获益，有研究采用多西他赛治疗食管癌，疗效较好[4]。近年来，生物免疫治疗逐渐应用于恶性肿瘤患者的治疗中，其中程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PDCD1，也称PD-1）抑制剂在非小细胞肺癌、胃癌等的免疫治疗中取得了显著的疗效[5-6]。因此，本研究探讨生物免疫治疗联合化疗治疗食管癌的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021 年1 月至2022 年10 月南阳医学高等专科学校第一附属医院收治的102 例晚期食管癌患者。纳入标准：①符合《食管癌规范化诊治指南》[7]中关于食管癌的诊断标准；②近3 个月无化疗及免疫治疗史；③临床分期为Ⅲ～Ⅳ期。排除标准：①对化疗不耐受；②严重感染；③合并其他部位恶性肿瘤；④继发性食管癌；⑤存在语言、精神功能障碍，无正常沟通能力。根据纳入和排除标准，本研究共纳入102 例晚期食管癌患者，依据治疗方法的不同分为多西他赛组（n=50）和单抗组（n=52），多西他赛组患者给予多西他赛化疗，单抗组患者在多西他赛组的基础上联合卡瑞利珠单抗治疗。多西他赛组中，男28例，女22例；年龄43～75岁，平均（57.43±2.35）岁；体重指数18.23～24.26 kg/m2，平均（20.15±1.03）kg/m2；病程3～25 个月，平均（13.28±1.03）个月；临床分期：Ⅲ期38 例，Ⅳ期12例。单抗组中，男29 例，女23 例；年龄42～75 岁，平均（57.38±2.32）岁；体重指数18.26～24.29 kg/m2，平均（20.17±1.06）kg/m2；病程3～26 个月，平均（13.11±1.06）个月；临床分期：Ⅲ期39 例，Ⅳ期13例。两组患者性别、年龄、体重指数、临床分期比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准通过，所有患者均知情同意。

1.2 治疗方法

多西他赛组患者给予多西他赛化疗：第1 天，多西他赛75 mg/m2静脉滴注，用药前1 天、用药当天、用药后1 天口服地塞米松片8 mg，每天2次。单抗组患者在多西他赛化疗的基础上联合卡瑞利珠单抗治疗：第1 天，卡瑞利珠单抗200 mg静脉滴注。21 天为1 个疗程，两组患者均治疗3个疗程。

1.3 观察指标和评价标准

①依据实体瘤疗效评价标准[8]评估两组患者的临床疗效：完全缓解，目标病灶彻底消失，持续1个月；部分缓解，目标病灶最大径之和与基线相比减少≥30%，持续1 个月；疾病稳定，目标病灶最大径之和与基线相比减少＜30%或增加＜20%；疾病进展，目标病灶最大径之和与基线相比增加≥20%或出现新病灶。客观缓解率=（完全缓解+部分缓解）例数/总例数×100%，疾病控制率=（完全缓解+部分缓解+疾病稳定）例数/总例数×100%。②治疗前后，抽取两组患者外周静脉血5 ml，采用流式细胞仪检测两组患者的免疫功能指标，包括CD3+、CD4+、CD8+。③治疗前后，采用欧洲癌症研究与治疗组织生命质量测定量表（European Organization for Research and Treatment of Cancer quality of life questionnaire core 30，EORTC QLQ-C30）[9]评估两组患者的生活质量，包括躯体功能、社会功能、认知功能、情绪功能、角色功能5 个维度，每个维度总分均为100 分，评分与生活质量呈正比。④比较两组患者治疗过程中的不良反应发生情况，包括甲状腺功能减退、发热、胃肠道反应、贫血、乏力、高脂血症、肝功能损伤、皮肤不良反应、心脏毒性。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0 软件对所有数据进行统计分析，计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效的比较

单抗组患者的客观缓解率为55.77%（29/52），与多西他赛组患者的38.00%（19/50）比较，差异无统计学意义（χ2=3.231，P=0.072）；单抗组患者的疾病控制率为71.15%（37/52），高于多西他赛组患者的52.00%（26/50），差异有统计学意义（χ2=3.960，P=0.047）。（表1）

表1 两组患者的临床疗效[n（%）]

2.2 免疫功能指标的比较

治疗前，两组患者CD3+、CD4+、CD8+水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者CD3+、CD4+水平均高于本组治疗前，CD8+水平均低于本组治疗前，单抗组患者CD3+、CD4+水平均高于多西他赛组，CD8+水平低于多西他赛组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表2）

表2 治疗前后两组患者免疫功能指标的比较

2.3 生活质量的比较

治疗前，两组患者EORTC QLQ-C30 量表各维度评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者EORTC QLQ-C30 量表各维度评分均高于本组治疗前，单抗组患者EORTC QLQ-C30量表各维度评分均高于多西他赛组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表3）

表3 治疗前后两组患者EORTC QLQ-C30量表评分的比较

2.4 不良反应发生情况的比较

单抗组患者的不良反应总发生率为61.54%（32/52），与多西他赛组患者的56.00%（28/50）比较，差异无统计学意义（χ2=0.323，P=0.570）。（表4）

表4 两组患者的不良反应发生情况[n（%）]

3 讨论

目前，食管癌的发病机制尚不十分明确，多与居住环境、遗传因素、饮食不健康、进食过烫食物有关，随着医疗技术的不断发展，食管癌的治疗方法不断涌现，但晚期食管癌患者的5 年生存率仍较低[10]。晚期食管癌患者身体机能较差，且对化疗药物适应性不佳，因此，如何有效治疗食管癌是目前亟需解决的问题[11]。

多西他赛能够抑制细胞有丝分裂，作用于细胞周期的G2/M 期，可诱导肿瘤细胞凋亡[12-13]。但部分患者对铂类药物和紫杉类药物的耐药性较强，影响了治疗效果[14]。随着社会的进步与发展，免疫治疗逐渐成为不可或缺的治疗方案，PD-1成为多种恶性肿瘤治疗的重要靶点之一。PD-1 是Ⅰ型跨膜糖蛋白，可在成熟的T细胞中表达，研究发现，PD-1与免疫应答的负调控机制相关，且在食管癌患者T 细胞中的表达异常高于其他淋巴细胞，因此，认为PD-1 与肿瘤细胞的增殖及淋巴结转移有关[15-16]。PD-1 能够促进淋巴结中抗原特异性T 细胞凋亡，有效抑制自身免疫性疾病，但同时也不利于免疫系统杀伤肿瘤细胞[17]。PD-1 抑制剂是可阻断PD-1的药物，能够激活免疫系统攻击肿瘤细胞；PD-1 人源化单克隆抗体包括纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、特瑞普利单抗及卡瑞利珠单抗等[18-19]。免疫治疗药物主要通过与PD-1受体结合，促使毒性T细胞活化，发挥免疫功能，从而抑制肿瘤细胞生长，发挥抗肿瘤作用。研究显示，PD-1抑制剂治疗食管癌具有良好的抗肿瘤活性，且安全性较高[20-21]。本研究结果显示，单抗组患者的疾病控制率为71.15%，高于多西他赛组患者的52.00%，差异有统计学意义；治疗后，两组患者的免疫功能指标及EORTC QLQC30 量表各维度评分均有所改善；但两组患者治疗期间的不良反应发生情况无明显差异。提示PD-1抑制剂联合化疗治疗晚期食管癌的疗效确切，可改善患者的生活质量，增强免疫力，且不良反应较少。

综上所述，PD-1 抑制剂联合化疗治疗晚期食管癌的疗效确切，可改善患者的生活质量和免疫功能，且不良反应较少。