氟康唑致肝损伤1例

孙飞　包丽　龚汉明

【摘要】  目的    报告1例氟康唑致肝损伤的病例，并分析氟康唑致药物性肝损伤的危险因素。方法    通过查阅文献及不良反应关联性评价、Roussel Uclaf因果关系评价（the roussel uclaf assessment method，RUCAM），分析药物性肝损伤后处理及治疗，并探讨氟康唑致肝损伤的危险因素。结果    经不良反应关联性评价及RUCAM因果关系评价，该病例氟康唑致肝损伤关联性等级分别为“肯定”及“极可能”。氟康唑致肝损伤机制不明，慢性肝病、肾功能不全、人类免疫缺陷病毒（HIV）、高龄等可能为氟康唑致肝损伤的危险因素。结论    临床在使用氟康唑时应注意监测患者肝功能，以避免肝损伤/肝衰竭的发生。

【关键词】  氟康唑； 肝衰竭； 肝功能； 不良反应

Fluconazole caused liver injury 1 case

Sun Fei Bao Li Gong Hanming 1. The Yunnan New Kunhua Hospital，Kunming，Yunnan   650301；2. The First People's Hospital of Yunnan，Kunming，Yunnan   650032

【Abstract】  Objective    To report a case of fluconazole-induced liver injury， and to analyze the risk factors for drug-induced liver injury caused by fluconazole. Methods    By reviewing the literature and evaluating the causal relationship between adverse reaction association/RUCAM，the post-treatment and treatment of drug-induced liver injury were analyzed， and the risk factors for fluconazole-induced liver injury were discussed. Results    After the evaluation of the association of adverse reactions and the evaluation of the causal relationship of RUCAM， the correlation level of fluconazole liver injury in this case was "positive" and "very likely"， respectively. The mechanism of fluconazole-induced liver injury is unknown， and chronic liver disease， renal insufficiency， HIV， and advanced age may be risk factors for fluconazole-induced liver injury. Conclusion    Clinical use of fluconazole should pay attention to monitoring liver function， to avoid the occurrence of liver injury/liver failure.

【Key Words】  Fluconazole； Liver failure； Liver function； Adverse reactions

中图分类号：R969        文献标识码：A        文章编号：1672-1721（2023）28-0133-03

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.28.044

氟康唑为三唑类抗真菌药，临床上广泛用于念珠菌及隐球菌的治疗，但可致肝功能损伤应引起关注。现报告1例因使用氟康唑致肝功能损伤的病例，并对氟康唑致药物性肝损伤的危险因素进行分析，为临床使用规避风险提供参考。

1    病例资料

患者，男性，93岁，体质量65 kg，体质量指数（BMI）21.24 kg/m²，长期住康养中心，因咳嗽、咳痰（黄绿色脓痰）、发热，于2022年3月21日入院。患者近2个月因发热多次住院，既往有右侧颞顶叶占位4月（性质待查）、高血压三级（极高危组）、慢性支气管炎、肺气肿病史，长期服用氨氯地平5 mg每日1次降压治疗，血压控制较好，否认有食物药物过敏史。

入科查体：体温37.5 ℃（院外自行服用头孢克肟约7 d），脉搏（P）71次/min，呼吸（R）20次/min，血压（BP）124/66 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），经皮血氧饱和度（SpO₂）91%（未吸氧），双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音，腹部平软，无压痛，肠鸣音正常，双下肢无水肿。血常规示白细胞计数14.34×10⁹/L，中性粒细胞计数8.31×10⁹/L，C-反应蛋白（CRP）32.67 mg/L；凝血功能无明显异常；肝功能正常；肌酐102 μmol/L；肺CT示右肺上叶后段、左肺下舌段斑片状感染灶。入院后给予头孢他啶1.5 g每12 h进行1次抗感染治疗，2022年3月24日痰培养结果示光滑念珠菌+嗜麦芽假单胞菌，血常规示白细胞计数10.43×10⁹/L，中性粒细胞计数7.92×10⁹/L，CRP 25.11 mg/L，真菌检测（革兰染色）试验（-），患者体温正常，考虑定植菌，未更改抗感染治疗方案。2022年3月29日患者再次发热（体温38.0 ℃），血常规示白细胞计数18.13×10⁹/L，中性粒细胞计数15.72×10⁹/L，CRP 171.14 mg/L，肝功能无异常，肌酐82.00 μmol/L，调整为哌拉西林他唑巴坦4.5 g每8 h 1次。2022年4月2日痰培养结果示光滑念珠菌+嗜麦芽假单胞菌+铜绿假单胞菌，血常规示白细胞计数13.07×109/L，中性粒细胞计数10.28×10⁹/L，CRP 114.38 mg/L，肝肾功能无明显异常，患者仍有发热，最高体温38.0 ℃，与检验科沟通后示黏液型铜绿，调整抗感染方案为哌拉西林他唑巴坦4.5 g q 8 h+左氧氟沙星注射液0.2 g每日1次+氟康唑氯化钠注射液0.2 g每日1次。2022年4月5日血常规示白细胞计数10.03×10⁹/L，中性粒细胞计数8.72×109/L，CRP 104.14 mg/L；肾功能无明显异常；肝功能谷丙转氨酶（ALT）342 U/L，天冬氨酸转氨酶（AST）334 U/L，胆红素水平均正常，碱性磷酸酶（ALP）223 U/L，乳酸脱氢酶（LDH）391 U/L，γ-谷氨酰转肽酶（GGT）98 U/L；凝血功能示活化部分凝血活酶时间（APTT）34.7 s，凝血酶原标准化比值（INR）1.09；给予注射用还原性谷胱甘肽1.2 g每日1次保肝治疗。2022年4月8日复查肝功能ALT303 U/L，AST 213 U/L，胆红素水平均正常，ALP 194 U/L，LDH 313 U/L，GGT 99 U/L，且體温连续3 d正常；停用氟康唑氯化钠注射液，继续哌拉西林他唑巴坦+左氧氟沙星注射液抗感染，注射用还原性谷胱甘肽1.2 g qd保肝治疗。2022年4月11日肝功能ALT 172 U/L，AST 77 U/L，胆红素水平均正常，ALP 145 U/L，LDH 238 U/L，GGT 84 U/L。2022年4月15日患者再次发热（37.6℃），血常规示白细胞计数15.81×109/L，中性粒细胞计数13.84×109/L，CRP 166.01 mg/L；肝功能ALT 134 U/L，AST 104 U/L，胆红素水平均正常，ALP169 U/L，LDH 247 U/L，GGT 122 U/L；脑钠肽（BNP）897.80 pg/mL；肌酐79.00 μmol/L；痰培养示光滑念珠菌；再次在哌拉西林他唑巴坦+左氧氟沙星注射液的基础上联合氟康唑颗粒0.1 g qd抗感染治疗。2022年4月19日肝功能ALT 145 U/L，AST 126 U/L，胆红素水平均正常，ALP 172 U/L，LDH 335 U/L，GGT 108 U/L。2022年4月21日患者仍间断发热，血常规示白细胞计数12.66×10⁹/L，中性粒细胞计数10.62×10⁹/L，CRP 75.75 mg/L；肝功能ALT 195 U/L，AST 207 U/L，胆红素水平均正常，ALP 157 U/L，LDH 430 U/L，GGT 97 U/L，再次停用氟康唑颗粒。2022年4月23日肝功能ALT 133 U/L，AST 98 U/L，胆红素水平均正常，ALP 123 U/L，LDH 399 U/L，GGT 87 U/L。2022年4月29日肝功能ALT 78 U/L，AST 73 U/L，胆红素水平均正常，ALP 132 U/L，LDH 339 U/L，GGT 72 U/L。患者因病情严重，患者家属放弃一切有创抢救，转姑息治疗。

2    讨论

该患者因多次痰培养检出光滑念珠菌，考虑真菌感染给予氟康唑抗真菌治疗。光滑念珠菌为非白念珠菌致病菌，对氟康唑的耐药性有所增加[1]，应首选棘白素类/两性霉素B治疗，但在国内的研究中光滑念珠菌对氟康唑的耐药性较低[2]，仍可用于光滑念珠菌感染治疗。本例患者在给予氟康唑抗真菌治疗后，症状有所好转。但在给予氟康唑氯化钠注射液3 d后肝功能异常，给予保肝治疗，效果不佳停用氟康唑氯化钠注射液，肝功能逐渐好转。后因患者再次发热，痰培养再次检出光滑念珠菌，考虑为致病菌，再次给予氟康唑颗粒，再次出现肝功能异常，再次停药后肝功能好转，因此考虑氟康唑致肝功能异常。

2.1    氟康唑致肝功能异常评价    依据药品不良反应关联性评价，该患者无肝病相关病史，在出现肝功能异常时未停用联用药物，排除了自身原患疾病及联合用药的影响；患者使用氟康唑后出现肝功能异常，在停用氟康唑及给予保肝治疗后肝功能好转，再次使用氟康唑时肝功能再次异常；氟康唑说明书中提及可致肝功能异常且有文献报道[3-4]，满足时间关联性，停药后经处理好转，再次使用再次出现，因此评定为“肯定”。RUCAM因果关系评估作为指南推荐药物性肝损伤（DILI）首选因果关系评估方法[5]，依据患者情况，RUCAM评分为10分>8分，评定为“极可能”。

2.2    氟康唑致肝损伤处理    氟康唑致ALT、AST、ALP水平升高为常见不良反应，但通常是一过性且在停药后可恢复正常[6-7]，该患者在停用氟康唑后ALT、AST、ALP水平均降低。根据《药物性肝损伤诊治指南》[8]中的药物性肝损伤（DILI）分类方法，通过患者ALT、ALP值，计算得出R=5.18>5，可以判断出该患者氟康唑导致的药物性肝损伤属于肝细胞损伤型，这与在Liver Tox网址（https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK548300）中氟康唑致肝损伤类型一致。对于DILI，国外指南[3]推荐停用可疑药物是最重要的措施，且介绍了消胆胺、卡尼丁、N-乙酰半胱氨酸和熊去氧胆酸4种药物对不同DILI类型治疗。而在国内[9]仍采用2013年美国FDA对DILI的停药原则：ALT、AST>8×ULN；ALT、AST>5×ULN，持续2周；ALT、AST>3×ULN，且总胆红素（TBIL）>2×ULN或INR>1.5；ALT、AST>3×ULN，伴疲劳及消化道症状加重，或（和）嗜酸性粒细胞增多（5%）。推荐双环醇、甘草酸制剂、水飞蓟素、腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸等不同药物用于DILI治疗。该患者在使用氟康唑后，虽然ALT 342 U/L>8×ULN，但依据ALT、ALP、TBIL及INR的情况，评估该患者药物性肝损伤为炎症较重的轻度肝损伤且该患者在使用联合抗感染方案后，患者情况好转，故未停用氟康唑，给予还原性谷胱甘肽保肝治疗，但效果不佳，停用氟康唑后，ALT及AST水平迅速降低。依照指南[6]，对于轻-中度肝细胞损伤型的炎症较重者，应首选双环醇或甘草酸制剂，该患者选用还原性谷胱甘肽不符合推荐，这也可能是效果不佳的原因。

2.3    氟康唑致肝损伤危险因素    目前，氟康唑致肝损伤原因不明。一项大鼠体内研究表明氟康唑致肝损伤被认为存在剂量依赖性[10]。慢性肝病[11]、肾功能不全[12]、HIV[13]也是氟康唑致肝损伤/肝衰竭的危险因素。除此之外，老年患者机体器官和系统功能减退，生理调节功能下降，对药物反应的适用性及应变能力有所减弱，药物在体内代谢减慢，容易造成蓄积，导致药物不良反应的发生率增高。该患者虽然无慢性肝病、肾功能不全、HIV病史，但高龄，计算肌酐清除率为45.83 mL/min，依据氟康唑说明书，建议给予50%正常剂量，该患者给予200 mg氟康唑正常剂量，这可能为该患者使用氟康唑后致肝损伤的原因。氟康唑致肝损伤为可逆的，即在停用氟康唑后可恢复，但应避免再次使用。该患者在停用氟康唑及给予保肝治疗后，肝酶水平逐渐降低，但再次使用50%正常剂量下，肝酶水平再次升高。氟康唑与伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等其他唑类抗真菌药几乎没有肝损伤的交叉性，但对于氟康唑引起临床上明显的肝毒性的患者，应谨慎使用其他三唑类抗真菌药物。

3    小结

氟康唑为肝功能损伤的已知药物，但很少在文献中作为肝损伤相关药物报道。虽然急性肝损伤与氟康唑的使用有关，但可能与慢性肝病、肾功能不全和HIV等并发风险有关，并且往往以剂量依赖性方式引起肝毒性。该案例表明，高龄可能也为氟康唑致肝损伤的重要因素。但也有研究報道[14]，在没有任何危险因素的情况下使用氟康唑也可致肝损伤。提示临床在使用氟康唑时应注意监测肝功能，即使在低风险患者中也是如此。

参考文献

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（收稿日期：2023-07-23）