非HIV患者新型冠状病毒感染恢复期继发耶氏肺孢子菌肺炎1例

李飞 郭丽娟 吴京波 时新杰

青岛大学附属威海市中心医院呼吸与危重症医学科，威海 264400

新型冠状病毒感染可以引发宿主一系列固有免疫和适应性免疫反应，感染者可表现为无症状携带者，亦可出现全身多器官功能衰竭。研究发现，在因新型冠状病毒感染而死亡的患者中，循环淋巴细胞、CD4+T 细胞、CD8+T 细胞和B淋巴细胞数减少［1］，提示新冠病毒感染重症患者常处于免疫受损或免疫耗竭状态。老年人和患有心血管疾病、糖尿病、慢性呼吸道疾病或癌症等基础疾病的人更易进展为重症病例，病死率显著升高。耶氏肺孢子菌（PJ）为一种不典型真菌，广泛寄生于人等哺乳动物的肺泡内，多为隐性感染，对于免疫缺陷或免疫功能低下者，可引起机会性感染，人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者多见。PJ 肺炎（PJP）临床表现及影像学改变与病毒感染存在较大相似性，且常规抗感染药物治疗无效，未及时诊断和治疗的患者病死率高达70%～100%。新型冠状病毒感染合并PJP 常导致病情迅速恶化，病死率高，且临床诊断及鉴别存在一定困难，应予以重视。本文分享1 例青岛大学附属威海市中心医院呼吸与危重症医学科收治的非HIV 患者新型冠状病毒感染恢复期继发PJP，复习相关文献，以期为临床工作提供帮助。

病例资料

患者为老年女性，既往冠状动脉粥样硬化性心脏病、高血压病史。因咳嗽、间断发热7 d 于2023 年1 月7 日入住青岛大学附属威海市中心医院呼吸与危重症医学科。查体：体温为37.1 ℃，脉率为78 次/min，呼吸频率为19 次/min，血压为142/58 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），口唇无发绀，双肺叩诊清音，呼吸音清晰，未闻及明显干湿性啰音。胸部CT提示双肺散在多发片状高密度影，边缘模糊（图1 上）。完善相关检查，D-二聚体0.52 mg/L，肌钙蛋白0.017 μg/L，脑钠肽436.7 ng/L，降钙素原0.192 ng/L；肝功能：丙氨酸氨基转移酶29 U/L，天冬氨酸氨基转移酶36 U/L，白蛋白35 g/L，总胆红素13 μ mol/L；肾功能：肌酐84 μ mol/L，尿素5.2 mmol/L；心肌酶：CK 同工酶15 U/L；尿液分析：尿蛋白-；免疫球蛋白（Ig）E 27 IU/ml；肺炎衣原体IgM 0.1；血清铁蛋白620 μg/L；癌胚抗原2.71 μg/L；血沉43 mm/h；肺炎支原体抗体阴性。患者新型冠状病毒抗原检测阳性，结合影像表现，考虑为新型冠状病毒感染（中型）。给予头孢曲松钠（2 g，qd）抗感染，低分子量肝素钠注射液（5 000 IU，qd）抗凝，地塞米松（5 mg，qd）抗炎，并给予中药治疗，嘱其俯卧位。治疗1周后复查胸部CT提示双肺散在多发片状高密度影较前稍减少，于2023 年1 月14 日通知出院。院外继续口服地塞米松片（3 mg，qd）治疗，每周减1 片，2023 年1 月29 日门诊复诊查胸部CT 提示双肺散在多发片状高密度影进一步减少，密度减低（图1 下）。患者无明显咳嗽症状，体温正常，嘱继续规律激素减量治疗。2023 年2 月15 日患者出现活动后胸闷憋气，休息后可减轻，自行应用“平喘”药物，症状缓解不理想，活动耐力进行性下降，2023 年2 月25日再次于门诊就诊，胸部CT结果显示双肺散在多发片状高密度影较前减少，双肺磨玻璃影范围较前增大（图2 上）；血气分析：氧分压65.90 mmHg，二氧化碳分压36.40 mmHg，血氧饱和度0.915。门诊以双肺炎收入呼吸与危重症医学科治疗。入院后查体：体温为38 ℃，脉率为100 次/min，呼吸频率为22 次/min，血压为118/60 mmHg，口唇无发绀，双肺叩诊清音，呼吸音粗，双肺可闻及湿性啰音。完善相关检查，涎液化糖链抗-6 389 U/ml，D-二聚体0.49 mg/L，血清铁蛋白322 μg/L；机体免疫评价：淋巴细胞绝对数目693.00/μl，辅助/诱导T 淋巴细胞绝对数目150.00/μl，抑制/细胞毒T 淋巴细胞绝对数目173.00/μl，B 淋巴细胞绝对数目111.00/μl，肝功能、肌钙蛋白、降钙素原、脑钠肽、大便常规、肾功能未见明显异常。给予哌拉西林他唑巴坦钠（4.5 g，q8h）抗感染，甲泼尼龙琥珀酸钠（40 mg，qd）抗炎，低分子量肝素钠注射液（5 000 IU，qd）抗凝治疗，患者胸闷、憋气症状较前略缓解。于2023 年3 月1 日行支气管镜检查，镜下见左右肺各叶段支气管腔内有大量白色黏痰，给予吸出，显示管腔通畅，未见狭窄、出血及新生物，于左肺下叶基底段灌洗及刷检。留取肺泡灌洗液（BALF）行二代测序技术（NGS）检测，结果示PJ，序列数13455，病原估测浓度＞1.0E+6（copies/ml），人类疱疹病毒1 型（HSV1）序列数264，病原估测浓度2.0E+4（copies/ml），加用复方新诺明（3 片，q6h）抗感染治疗。2023 年3 月6 日复查胸部CT 提示双肺散在多发片状高密度影较前减少，双肺磨玻璃影范围较前减小，病情好转，通知出院，嘱院外继续口服复方新诺明（3片，q6h）。2023年3月25日随访胸部CT提示双肺病变基本吸收（图2下）。

图2 患者，老年女性，胸部CT 肺窗。上：2023 年2 月25 日，对比2023 年1 月29 日胸部CT，可见双肺散在多发片状高密度影较前减少，双肺磨玻璃影范围较前增大，经肺泡灌洗液二代测序技术证实为耶氏肺孢子菌感染；下：2023年3月25日，双肺散在多发片状高密度影较前减少，双肺磨玻璃影范围较前减小

讨 论

淋巴细胞减少是严重新型冠状病毒感染患者的常见临床特征，常在感染后第4～6 天出现，且与临床严重程度和预后相关［1］。糖皮质激素具有强大的抗炎作用及免疫调节作用，可使重型及以上新型冠状病毒感染患者临床获益，但糖皮质激素同时可导致多种免疫失调，例如可逆性淋巴细胞减少和单核细胞减少、CD4+T淋巴细胞耗竭、淋巴细胞增殖和迁移减少、辅助性细胞失调和中性粒细胞吞噬功能受损［2］。研究发现，老年人和心血管疾病患者存在基础的固有免疫及获得性免疫下降，新型冠状病毒感染通常导致该免疫失衡进一步加剧，出现淋巴细胞耗竭和细胞因子风暴，引起无法控制的炎性反应［3］。本例患者存在冠状动脉粥样硬化性心脏病及高血压病，基础免疫失衡，检查结果显示各淋巴细胞亚群均显著降低，与既往研究结果一致，初诊新型冠状病毒感染诊断明确，经抗炎等治疗后肺部病灶逐渐吸收，恢复期出现病情恶化，存在原有疾病再次加重或合并其他感染的鉴别问题。结合患者临床特点，应考虑到因免疫抑制导致机会性致病菌感染可能。及时取得病原学证据，调整治疗方案，可使患者获益。

过去认为PJP 常继发于HIV 感染患者。近些年研究发现，非HIV 感染患者中PJP 发病率逐渐上升，其中恶性肿瘤、实体器官或造血干细胞移植、自身免疫性疾病、炎症性疾病及治疗使用免疫抑制剂、化疗药物、生物制剂人群为高风险人群［4-5］。非HIV 感染的PJP 患者起病更急，更多为伴有发热和干咳的爆发型呼吸衰竭，平静状态下亦可存在低氧血症，且病死率高于HIV 感染者［6］。早期诊断及治疗可显著降低非HIV 感染PJP 患者的病死率［7］。本例为非HIV感染患者，但存在高龄、心血管系统基础疾病及应用糖皮质激素等高危因素，为PJ 感染高风险人群。新型冠状病毒感染恢复期随访过程中再次出现胸闷憋气加重伴发热，活动耐力下降，行支气管镜检查，留取BALF 行NGS 确诊为PJP，联合复方新诺明治疗后氧合及临床症状改善。这提示实际临床工作中，对于有免疫抑制风险的非HIV 患者，也应考虑到PJ 感染可能。这部分患者免疫状态常常较差，早期针对病原学治疗，可避免病情进展为重症或导致死亡。

PJP 与新型冠状病毒感染在影像学均可表现为间质性肺炎，且临床表现以胸闷、干咳及发热为主，鉴别诊断困难。PJP 早期约有1/3 患者影像学表现正常，较为典型的影像学表现为双肺多叶弥漫分布且上叶为主的网格状、铺路石样、磨玻璃样改变或为实变［8］，常存在胸膜下相对豁免区，可伴有纵隔淋巴结增大，部分患者有肺气囊形成。新型冠状病毒感染影像学常表现两肺散在多发渗出影，磨玻璃样改变，肺外带及下肺多见，后期可以出现实变。故对于影像学表现合并有铺路石样改变、上肺显著磨玻璃样改变、胸膜下相对豁免区的患者，结合病史，应考虑到合并或继发PJP 感染可能。本例患者初始为新型冠状病毒感染，胸部CT 可见双肺外带散在磨玻璃样改变，符合病毒感染表现，新型冠状病毒感染诊断明确，给予抗炎、抗渗出治疗，肺部病灶逐渐吸收。随访过程中出现双肺弥漫性病变，影像学可见铺路石征，结合患者临床特点及免疫状态，应考虑到继发PJP、巨细胞病毒感染等机会性感染可能，积极完善病原学检查确诊为PJP。但是，本例影像学表现为双肺均匀分布磨玻璃样渗出表现，而非双上肺渗出为主且存在胸膜下相对豁免区的典型PJP表现，为临床鉴别增加了一定困难。

NGS 是对待测标本中核酸碱基进行扩增和测序的高通量基因测序方法，与传统实验室检测方法相比，具有检测全面、准确率高、灵敏度高和时间短的特点，且该检测方法不基于先验假设，微生物谱广泛覆盖，在少见、罕见感染和新发性感染检测中具有优势。国内一项研究对5 例非HIV 感染患者进行支气管肺泡灌洗，并对灌洗液进行常规实验室微生物检验及NGS，结果显示常规实验室微生物监测2 例阳性，其中1 例六亚甲基四胺银染色发现肺孢子菌包囊，5 例BALF 二代测序均回报肺孢子菌种属基因［9］，体现了NGS 检测的较高灵敏度。但该技术因对待测标本无差别扩增及检验，鉴定出的病原体较多，存在特异度不足的问题，临床工作中确定病原体与临床症状的相关性存在挑战。对于结果解读，应结合临床信息进行综合性、个体化判读，不应单纯依靠结果做出感染诊断。本例患者BALF NGS 结果显示PJ序列数显著升高，患者免疫状态低下，结合影像学表现及较为典型的临床表现，应考虑为致病菌，早期用药干预，取得较好临床获益。

复方新诺明为磺胺类抗菌药，是治疗PJP 的首选药物。该药作用于二氢叶酸合成酶及二氢叶酸还原酶，双重阻断细菌叶酸代谢，抑制病原体蛋白质的合成。其不良反应发生相对多见，有皮疹、发热、胃肠道并发症、血细胞减少、溶血性贫血、高钾血症、肝肾损害、无菌性脑膜炎等［10］。二线药物主要有喷他脒、阿托伐醌、伯氨喹联合克林霉素、氨苯酚等，不良反应较为广泛且发生率高，仅在一线用药禁忌或治疗失败时考虑应用［11］。棘白菌素类药物作用迅速，联合应用可抑制PJ整个生命周期，具有协同抗菌作用，且该药不经肾脏清除，在合并肾功能不全的患者中具有一定优势［12］。糖皮质激素在PJP 患者中的应用目前尚无统一意见。Catherinot 等［13］研究发现，对于动脉血氧分压小于70 mmHg的中重度PJP 患者，在规范抗感染的基础上加用糖皮质激素治疗可降低病死率。有研究显示，在非HIV 感染的PJP患者中，应用类固醇皮质激素治疗对病死率、住院时间及气管插管率无显著影响，且高剂量糖皮质激素增加死亡风险［14］。临床工作中应结合患者全身状态及病程特点，评估患者获益，个体化应用糖皮质激素联合治疗。β-葡聚糖为PJ 细胞壁中含量最丰富的多糖，具有独特的免疫生物学特性，在宿主与病原体之间的相互作用及介导感染免疫和免疫逃逸机制中发挥作用，该理论或可为PJ 治疗新策略提供帮助［15］。本例患者应用复方新诺明治疗（3片，q6h），耐受情况尚可，未出现明显不良反应，在此基础上应用糖皮质激素，对于新型冠状病毒感染导致炎性反应及PJP 引起肺部渗出性病变均有治疗作用。用药后临床症状改善，胸部影像学好转，提示治疗有效。

综上所述，老年及合并基础疾病患者存在免疫失衡，新型冠状病毒感染及糖皮质激素应用可进一步加重原有免疫失衡，导致固有免疫及适应性免疫进一步降低，具有合并或继发PJ等机会致病菌感染的风险，在感染各时期均可出现。临床工作中遇到非HIV 感染患者，如存在免疫抑制风险，同样应考虑到PJ 感染可能，影像学具有诊断提示作用，BALF NGS等病原学检测可进一步确诊。

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