托法替布联合艾拉莫德治疗类风湿关节炎的效果及对细胞免疫功能的影响

卫莎 林文涛 赵婷婷 牛艳妮 张妮娜

1晋城市人民医院风湿科，晋城 048000；2晋城市人民医院检验科，晋城 048000；3晋城市人民医院消化科，晋城 048000

类风湿关节炎是自身免疫紊乱导致的关节炎，是全身性疾病，属于风湿免疫科的一类常见疾病，多发于中青年女性，与环境因素、遗传易感性以及免疫功能紊乱有关，给患者的日常工作带来巨大影响［1］。目前，临床上多采用艾拉莫德联合甲氨蝶呤控制类风湿关节炎疾病活动，同时可有效控制类风湿关节炎的发生，故寻找一种安全可靠的方法治疗类风湿关节炎具有重要临床意义。艾拉莫德可缓解类风湿关节炎患者病情，但容易出现不良反应，效果不佳［2-5］。有研究指出，细胞免疫功能与类风湿关节炎的发生发展密切相关［6-8］。托法替布是一种新型小分子抑制剂，2017年在中国上市，是治疗类风湿关节炎的一种新型药物。Janus 激酶（JAK）信号通路与类风湿关节炎发病过程中的炎性反应有关，托法替布是JAK 抑制剂，通过抑制炎性反应达到治疗类风湿关节炎的目的［9］。本研究选取类风湿关节炎患者，采用艾拉莫德、托法替布联合艾拉莫德治疗，现报道如下。

资料与方法

1.一般资料

选取2020 年1 月至2022 年12 月晋城市人民医院收治的102 例类风湿关节炎患者，以随机数字表法将其分为联合组（51 例）与常规组（51 例）。两组一般资料见表1，有可比性。（1）纳入标准：①符合类风湿关节炎的诊断标准［10］；②意识清醒；③资料齐全。（2）排除标准：①合并恶性肿瘤；②精神疾病；③肝肾等脏器功能不全；④伴有相关传染性疾病；⑤存在认知功能障碍；⑥有生育要求妇女。

表1 两组类风湿关节炎患者的一般资料比较

研究对象或其家属知情同意并签署知情同意书，经医院医学伦理委员会批准，批准文号：2020-003-01。

2.研究方法

常规组采用艾拉莫德治疗。口服艾拉莫德（先声药业有限公司，国药准字H20110084）25 mg，25 mg/1 次，2 次/d。联合组在常规组的基础上采用托法替布（正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20193281）治疗，每次5 mg，2次/d。两组均治疗3个月。

3.观察指标

根据临床表现及生化指标分为显效、有效及无效。显效：关节痛等临床表现消失或明显改善，生化指标接近正常；有效：部分临床表现得以改善，生化指标有所改善；无效：治疗后临床表现及生化指标无明显改善，甚至部分有加重迹象。治疗前后分别采集患者4～5 ml静脉血，离心分离血清（时间：15 min，半径：7 cm，转速：3 000 r/min），通过酶联免疫吸附法测定血清白细胞介素（IL）-10、IL-12水平，试剂盒购自上海瑞番生物科技有限公司。治疗前后分别采集患者3～4 ml 静脉血，通过CytoFLEX S 型流式细胞仪（美国贝克曼）测定CD3+、CD19+细胞水平，采用AU5800 型全自动生化分析仪测定血清免疫球蛋白G（IgG）。记录两组恶心呕吐、腹泻等不良反应发生情况。

4.统计学方法

采用SPSS 26.0软件，以例（%）表示计数资料，采用χ2检验；以（）表示符合正态分布的计量资料，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

1.临床疗效

治疗后，联合组总有效率高于常规组（χ2=5.299，P=0.021），见表2。

表2 两组类风湿关节炎患者的临床疗效比较[例（%）]

2.炎性反应

治疗前，两组血清IL-12、IL-10水平比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗后，两组血清IL-12、IL-10 水平均降低（均P＜0.05），且联合组更低（均P＜0.05）。见表3。

表3 两组类风湿关节炎患者治疗前后的炎性反应指标水平比较（ng/L，）

注：常规组采用艾拉莫德治疗，联合组采用托法替布联合艾拉莫德治疗。与治疗前比较，aP＜0.05。IL为白细胞介素

?

3.细胞免疫功能

治疗后，两组CD3+、CD19+细胞水平均升高（均P＜0.05），且联合组更高（均P＜0.05）；治疗后，两组血清IgG 水平均降低（均P＜0.05），且联合组更低（均P＜0.05）。见表4。

表4 两组类风湿关节炎患者治疗前后的细胞免疫功能因子比较（）

表4 两组类风湿关节炎患者治疗前后的细胞免疫功能因子比较（）

注：常规组采用艾拉莫德治疗，联合组采用托法替布联合艾拉莫德治疗。与治疗前比较，aP＜0.05。IgG为免疫球蛋白G

?

4.不良反应

两组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.122，P=0.727），见表5。

表5 两组类风湿关节炎患者的不良反应比较[例（%）]

讨论

类风湿关节炎是一种以对称性小关节受累为主要临床表现的自身免疫性疾病，病理表现主要是滑膜炎，部分患者可以有血管炎的表现。患者出现关节骨质的破坏、关节变形，甚至可以出现身体的残疾，对患者的日常生活产生了深远影响［11-12］。目前，临床上多采用生物抑制剂、艾拉莫德治疗类风湿关节炎，虽可改善患者病情，但存在个别药物不良反应多、价格昂贵等问题，临床应用受限［13］。因此，寻找一种有效、安全、经济的治疗方案用于治疗类风湿关节炎具有重要的临床意义。

本研究发现，治疗后联合组总有效率高于常规组，两组血清IL-12、IL-10 水平均降低，且联合组更低，提示托法替布联合艾拉莫德治疗类风湿关节炎效果显著，有利于降低患者的炎性反应。有研究指出，艾拉莫德可以抑制炎性细胞因子（如IL-1、IL-6 等）、免疫球蛋白的生成，还可以抑制纯化的环氧酶-2活性，从而缓解关节炎的肿胀、骨和软骨组织的破坏［15］。因此，艾拉莫德可以缓解类风湿关节炎肿胀，具有消炎作用，且能进一步改善患者的细胞免疫功能。托法替布为蛋白酪氨酸激酶抑制剂，主要用于治疗对甲氨蝶呤应答不充分或无法耐受的中到重度的活动性类风湿关节炎［16］。有研究表明，托法替布可减轻大鼠脑组织炎性细胞浸润［17］。在类风湿关节炎中，细胞因子通过不同的细胞内激酶途径发出信号，调节免疫细胞和其他白细胞的募集、激活和功能。因此，本研究表明了托法替布与艾拉莫德联合应用于类风湿关节炎患者效果显著，有利于降低患者的炎性反应。

本研究还发现，治疗后两组CD3+、CD19+细胞水平均升高，且联合组更高，治疗后两组血清IgG水平均降低，且联合组更低，提示托法替布与艾拉莫德联合应用于类风湿关节炎患者中，有利于改善患者细胞免疫功能。艾拉莫德能够有效改善急性和慢性炎症，有镇痛作用，可以抑制免疫球蛋白的生成，还能够抑制细胞因子，降低肝脏中的转氨酶水平［18］。除此之外，艾拉莫德能够作用于免疫球蛋白，具有很好的抗骨吸收作用，能够有效改善骨髓水肿的症状，避免关节破坏，促进患者康复。研究显示，在风湿性关节炎和类风湿关节炎患者中使用艾拉莫德，有利于减轻患者的痛苦，改善病情，能更好地提升临床疗效，改善细胞免疫功能［19］。托法替布是口服的小分子靶向药物，治疗效果优于传统的抗风湿药物，能够更快地缓解症状，和生物制剂相比，其能促进患者免疫球蛋白的恢复。托法替布联合艾拉莫德可减轻类风湿性关节患者炎性反应，可能原因为托法替布可选择抑制细胞内Janus 激酶3 信号通路，对T 细胞增殖产生一定的抑制作用，阻断IL-10、IL-12 等细胞因子的分泌与合成，从而减轻患者的炎性反应［20］。本研究中，两组不良反应总发生率比较差异无统计学意义，提示托法替布与艾拉莫德联合应用于类风湿关节炎患者中，可且安全。

综上所述，托法替布与艾拉莫德联合应用于类风湿关节炎患者中，效果显著，能降低患者的炎性反应，有利于改善细胞免疫功能，且安全，值得在临床中推广与应用。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明卫莎：酝酿和设计试验，实施研究，采集数据，分析/解释数据，起草文章，对文章的知识性内容作批评性审阅，统计分析，获取研究经费；林文涛：酝酿和设计试验，实施研究，采集数据，分析/解释数据；赵婷婷：对文章的知识性内容作批评性审阅，统计分析；牛艳妮：酝酿和设计试验，实施研究，统计分析；张妮娜：酝酿和设计试验，采集数据，对文章的知识性内容作批评性审阅